结构增强深度学习加速类固醇等小分子家族适配体筛选的新型SELEX框架

《Briefings in Bioinformatics》：Structure-enhanced deep learning accelerates aptamer selection for small molecule families like steroids

本研究针对SELEX技术筛选小分子适配体存在的序列空间庞大、初始库设计盲目等难题，开发了DL-SELEX双模块框架。通过AptaVAE生成结构导向的初始库，结合AptaClux分析NGS数据，成功将氢化可的松和睾酮适配体的亲和力提升最高450倍，筛选轮次减少80%，为小分子适配体的理性设计提供了新范式。

　　

在生物传感和临床诊断领域，适配体作为新型分子识别工具备受关注，但其传统筛选技术SELEX面临巨大挑战：随机初始库如同"黑箱"，使得针对类固醇等小分子靶标的筛选过程往往需要耗时数月的多轮迭代，且成功率有限。更关键的是，传统方法难以有效挖掘序列空间中的高亲和力候选物。

为解决这一难题，香港科技大学团队在《Briefings in Bioinformatics》发表研究，开创性地将深度学习与SELEX技术深度融合。研究团队以类固醇家族为模型，开发了DL-SELEX双模块框架。该框架首先通过AptaVAE模块学习类固醇分子共同结构特征，生成结构导向的初始库；继而利用AptaClux模块从高通量测序数据中提取共识结构特征，快速锁定优质适配体。

关键技术方法包括：基于变分自编码器的AptaVAE模型构建，整合DNABERT和CHEMBERT预训练嵌入的注意力机制；AptaClux对SELEX富集池的NGS数据分析；通过等温滴定量热法验证结合亲和力；结合分子动力学模拟和分子对接验证结合位点；采用多序列比对分析序列保守性。

结构导向设计提升筛选效率

研究团队首先通过手动设计验证结构导向初始库的有效性，发现固定茎环结构能显著加速氢化可的松适配体筛选。进而开发的AptaVAE模型成功预测了类固醇适配体的关键结合区域，生成的初始库在实验中展现出卓越性能。

实验验证显示显著提升

通过等温滴定量热法验证，DL-SELEX生成的氢化可的松适配体亲和力提升20倍，筛选轮次减少80%；睾酮适配体更是实现450倍亲和力提升。截短优化后的适配体亲和力进一步增强，且对结构相似分子表现出优异特异性。

模型机制深入解析

消融研究表明，整合一维序列信息和三维结构编码的"三明治"张量设计，结合共注意力机制，使模型F1分数达到0.92。分子动力学模拟进一步证实AptaVAE预测的结合位点与实验数据高度一致。

与传统方法对比显优势

与常规生物信息学工具AptaSuite相比，AptaClux生成的适配体与真实结合子的序列编辑距离平均减少2个碱基，在主成分分析中更接近真实结合子的特征空间。

该研究首次实现了深度学习从初始库设计到筛选分析的全流程整合，证明了基于功能团的结构共性可指导适配体理性设计。DL-SELEX框架不仅大幅提升筛选效率，更为适配体发现领域提供了可推广的新范式，有望推动其在疾病诊断和治疗中的广泛应用。