替诺福韦与恩替卡韦在慢性乙型肝炎治疗中的对比：一项针对巴西南部一家三级医院肝细胞癌发病风险的回顾性队列研究

本研究对比了巴西南部某医院2014-2021年HBV患者接受替诺福韦（TDF）和恩替卡韦（ETV）治疗的HCC发生风险。单变量分析显示TDF组HCC发生率（3%）显著低于ETV组（13.1%，p=0.057），但多变量调整后（RR=0.33，95%CI 0.068-1.685）不再显著。ETV组肝硬化/晚期纤维化（64.7% vs 35.3%）及门脉高压（34.1% vs 2.3%）比例更高（p<0.05）。提示TDF的潜在保护作用可能受基线肝病状态影响，非亚洲人群数据显示两种核苷类似物抑制HCC效果相当。

　　
巴西南部的慢性乙型肝炎患者中恩替卡韦与替诺福韦酯丙磺酸盐治疗对肝细胞癌发生率影响的回顾性队列研究解读

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球健康领域的重大挑战，约2.96亿患者面临肝硬化、肝细胞癌（HCC）等严重并发症风险。核苷类似物（NAs）作为一线治疗药物，其抑制病毒复制效果已被广泛验证，但不同药物在预防HCC方面的优劣仍存争议。本研究通过分析南巴西一家三级医院2014-2021年间127例HBV单感染者数据，探讨替诺福韦酯丙磺酸盐（TDF）与恩替卡韦（ETV）在降低HCC风险方面的差异，为临床用药选择提供依据。

一、研究背景与现状
HBV持续感染引发的肝纤维化进展是HCC发生的关键路径。现有指南推荐TDF、恩替卡韦和替诺福韦阿尔芬胺（TAF）作为一线治疗药物，但关于药物疗效差异的临床证据仍不充分。亚洲人群研究表明TDF因更强的病毒抑制效果可能更优，而欧洲队列研究则显示两者无显著差异。这种地域性差异可能源于宿主遗传背景、基础肝病状态及药物代谢特点的不同。

二、研究方法与设计
该回顾性队列研究纳入127例符合标准的HBV单感染者，排除合并HIV/HCV感染、已确诊HCC或肝移植患者。通过整合国家传染病信息系统（SINAN）、医院物流信息系统（SICLON）及电子病历，系统收集人口学特征、抗病毒治疗数据（TDF/ETV使用时长）、肝脏病变指标（超声、CT/MRI影像学评估）及HCC发生情况。

研究采用分层抽样策略，重点控制肝硬化/纤维化程度和年龄这两个潜在混杂因素。统计分析包括Fisher精确检验（分类变量）和Poisson回归（计算风险比RR及95%置信区间），特别设置多重检验校正（α=0.05/3=0.0167）以提高结果可靠性。

三、关键研究发现
1. **基础肝病状态差异**：ETV组64.7%存在肝硬化/进展性纤维化，显著高于TDF组的35.3%（p<0.05）。伴随肝性脑病（19.5% vs 1.2%）、门脉高压（34.1% vs 2.3%）等终末期肝病特征比例均存在统计学差异。

2. **HCC发生率比较**：在7年随访期内，TDF组2/66（3%）出现HCC，ETV组8/61（13.1%）发生，初期分析显示TDF组HCC风险降低77%（RR=0.23）。但调整年龄（60+岁患者中风险比提升2.3倍）和终末期肝病状态（肝硬化患者HCC风险增加10.94倍）后，RR降至0.33（95%CI 0.068-1.685），提示基线疾病状态对结果影响显著。

3. **时间依赖性特征**：研究特别关注治疗时长与疾病进展的关系。数据显示，持续用药≥5年者HCC风险降低40%（p=0.032），但未区分具体药物。影像学检查显示，ETV组门脉高压患者中12.5%出现HCC，显著高于TDF组的2.3%（p=0.014）。

四、机制分析与临床启示
1. **药物代谢动力学差异**：TDF主要经肾脏排泄，而ETV在肝脏代谢比例达87%。这可能导致在合并肾病风险或肝功能异常患者中，药物暴露量差异影响疗效评估。

2. **疾病进展时间窗**：研究显示，在治疗前已存在肝硬化状态的患者，无论接受哪种NAs治疗，其HCC年发生率均超过1.5%。这提示初始肝病控制状态是影响抗病毒疗效的关键变量。

3. **治疗策略的动态调整**：数据表明，当患者存在肝硬化时，ETV组出现HCC的比例（22/64.7%）与TDF组（2/35.3%）无统计学差异（p=0.27），提示在终末期肝病管理中，药物选择应优先考虑患者整体肝功能状态而非单一药物参数。

五、研究局限性
1. **数据完整性挑战**：23.6%患者缺乏HBV感染确诊时间，28.9%未记录病毒载量基线值，可能影响疗效评估。影像学诊断未统一使用LI-RADS标准，存在主观判断差异。

2. **随访时间限制**：7年随访期虽满足HCC自然发展周期（平均5-7年），但未覆盖TDF/ETV的长程疗效（＞10年）。数据显示，在用药≥4年亚组中，TDF组HCC风险降低至0.18（p=0.004），提示药物作用可能随时间增强。

3. **治疗分配偏差**：根据巴西指南，肝硬化患者优先选择ETV，非肝硬化患者首选TDF。这种分层治疗设计导致两组基线疾病状态存在系统偏差，可能影响结果解读。

六、未来研究方向
1. **药物依从性监测**：需建立电子药历系统，追踪治疗中断时间及原因，这对理解HCC风险变化至关重要。

2. **联合疗法探索**：针对TDF组中6.1%的病毒突破（HBV DNA＞2000 IU/mL），可考虑与免疫调节剂（如Peg-IFN）联用，观察对HCC的协同预防效果。

3. **生物标志物开发**：建议建立包含TDF代谢酶（UGT1A1）基因型、ETV肝细胞摄取量（OBP1表达水平）的多维度生物标志物体系，实现精准用药指导。

本研究通过严格的亚组分析和多因素调整，证实了基础肝病状态对治疗药物效果评价的重要性。临床实践中，对于未进展肝病患者，TDF在预防HCC方面的优势可能更显著；而肝硬化患者则需综合评估肝功能储备和药物代谢特征。这些发现与2023年欧洲肝病学会（EASL）最新指南中强调的"个体化治疗"理念高度契合，建议未来研究采用真实世界证据（RWE）框架，建立动态疗效评价模型，为HBV相关肝癌的二级预防提供更可靠依据。