《Cytokine》：SMAD signaling in cancer: integrative roles in tumor progression, immune evasion, and therapeutic resistance
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SMAD信号通过调控肿瘤内源性动态EMT、免疫重塑及非编码RNA互作，驱动化疗耐药及肿瘤微环境免疫抑制。本文系统阐述SMAD双功能机制，揭示其在癌症治疗中的新靶点。
赵海|杨帆|杨佳欣|杨胜
沈阳医学院临床实践与教育中心外科技能培训室，中国沈阳黄河北路146号，110034
摘要
转化生长因子-β（TGF-β）/SMAD信号通路在癌症中具有多效性，它调控上皮-间充质转化（EMT）、免疫逃逸、干性以及治疗抵抗性。虽然传统上认为TGF-β具有抑制肿瘤的作用，但新的研究表明，尤其是SMAD2、SMAD3和SMAD4，在晚期恶性肿瘤中扮演着促进肿瘤发生的核心角色。本文详细阐述了SMAD信号通路在肿瘤内在因素和微环境中的多方面作用，重点讨论了其翻译后调控机制、对免疫系统的重塑作用以及与非编码RNA的相互作用。我们展示了SMAD如何通过转录和代谢重编程来调节EMT过程、影响先天性和适应性免疫反应，并驱动化疗抵抗性。在肿瘤微环境（TME）中，SMAD信号通路通过巨噬细胞、中性粒细胞和癌相关纤维细胞（CAFs）的参与，进一步增强了免疫抑制和转移能力。此外，通过改造CAR-T细胞和NK细胞中的SMAD信号通路可以提高免疫治疗的疗效。我们还发现了具有预测价值的基于SMAD的转录和表观遗传学标志物，这些标志物可用于多种肿瘤类型的预后评估。这篇综合综述为理解SMAD信号通路在癌症中的机制作用和治疗靶点提供了统一的框架。
引言
癌症的发展是由一系列信号通路共同调控的，这些通路控制着细胞的塑性、免疫逃逸、转移和化疗抵抗性[[1], [2], [3]]。其中，TGF-β通路具有悠久的历史，其在早期疾病阶段表现出抑制肿瘤的特性，而在晚期疾病阶段则具有促进侵袭和转移的作用[[4], [5], [6], [7]]。SMAD家族蛋白是TGF-β及其相关配体的细胞内效应因子，它们是TGF-β超家族的主要信号转导者[[8], [9], [10]]，该超家族包括调控细胞增殖、分化、凋亡和免疫稳态等关键过程的细胞因子[[11], [12], [13], [14]]。当TGF-β受体被激活时，受受体调控的SMAD（如SMAD2和SMAD3）会被磷酸化，随后与共同的介质SMAD4形成异源复合物并转移到细胞核中，从而调控目标基因的表达[[15], [16], [17]]。抑制性SMAD（如SMAD6和SMAD7）则通过负反馈机制抑制R-SMAD的激活或受体降解[[15], [16], [17]]。非经典SMAD通路还会扩展到MAPK、PI3K/AKT和Rho样GTP酶等通路，进一步增强TGF-β信号的动态多样性[[17], [18], [19]]。
在癌症背景下，SMAD信号通路表现出显著的双重性[[18,20]]：在癌前阶段，它通过促进细胞生长停滞和凋亡起到抑制肿瘤的作用[[21], [22], [23]]；而在晚期疾病中，则常常表现出促进肿瘤发生的特性[[24,25]]，包括促进EMT、增强癌干性、重塑肿瘤微环境以及调节抗肿瘤免疫[[28,29], [30], [31]]。值得注意的是，SMAD信号通路不仅限于癌细胞，在肿瘤微环境中，它还控制着巨噬细胞的极化、中性粒细胞的塑性、T细胞的耗竭以及NK细胞的功能障碍[[33]]。此外，病理状态的SMAD活性还会增强对化疗的抵抗性、免疫检查点的阻断以及细胞免疫疗法的效果[[37], [38], [39]]。SMAD信号通路还与非编码RNA、代谢网络和染色质重塑复合体相互作用[[40], [41], [42]]，这进一步凸显了其在癌症过程中的核心地位。
在本文中，我们概述了SMAD信号通路在癌症中的多方面功能，包括EMT、代谢重编程、免疫调节和治疗抵抗性。我们重点探讨了经典和非经典SMAD通路中的新兴机制，并讨论了如何通过选择性调控这些通路来开发针对免疫“冷”肿瘤和难治性肿瘤的新治疗策略。
SMAD信号通路：经典与非经典途径
SMAD蛋白是TGF-β超家族细胞因子的主要信号转导者，它们调控多种生物过程，如细胞增殖、分化、凋亡和免疫反应。配体结合后，这些通路会协调对组织稳态至关重要的转录反应，而在癌症中这些通路常常发生改变。SMAD家族包括受受体调控的SMAD（R-SMADs：SMAD1、2、3、5和8）和共同的介质SMAD（co-SMAD：SMAD4）。
SMAD在癌症中的多方面作用
在接下来的部分中，我们将介绍SMAD在癌症中的调控作用，包括其在肿瘤细胞中的内在功能，如增殖调控、凋亡、侵袭和干性调控。随后，我们将讨论SMAD如何通过影响免疫细胞、间质纤维细胞和细胞外基质重塑来影响肿瘤微环境（TME）。此外，我们还将重点探讨SMAD在肿瘤免疫中的双重作用，特别是对先天性和适应性免疫系统的调控。
SMAD信号通路在抗肿瘤免疫中的作用
TGF-β信号通路主要通过SMAD转录因子传递信号，在肿瘤微环境（TME）中对先天性和适应性免疫反应产生深远影响[[91,92]]。尽管最初被认为具有抑制肿瘤的作用，但TGF-β–SMAD信号通路已被发现是免疫逃逸的核心调控因子，它能促进多种免疫细胞的耐受性、耗竭和抑制作用。在先天免疫系统中，SMAD会重新编程自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞等。SMAD信号通路在癌症免疫治疗中的机遇与挑战
尽管经过数十年的发展，癌症仍然是医学上的一个重大挑战，许多传统治疗方法的长期疗效有限。近年来，免疫疗法通过引入新的强效策略，改变了癌症治疗的格局[[122], [123], [124]]。这些治疗方法包括细胞干预措施，如过继性T细胞转移和CAR-T细胞疗法[[125], [126], [127], [128], [129], [130]]。SMAD信号通路在化疗抵抗性中的机制作用：与生存、EMT和肿瘤微环境的相互作用
这种双重性的机制基础高度依赖于具体涉及的SMAD亚型（例如Smad2/3与Smad1/5/8）、癌症类型、遗传背景（例如SMAD4的缺失）以及肿瘤微环境。理解SMAD信号通路如何与致癌网络协同作用以产生药物抵抗性对于制定针对性的治疗策略至关重要。结论
综上所述，本文回顾的机制证据表明，不同的SMAD依赖性模块在不同类型的癌症中发挥着不同的作用。例如，在PDAC中，SMAD3–NFATc1的转录伙伴关系以及在干细胞维持中BRD9促进的SMAD2/3增强子环化现象表明，SMAD的调控结果受到共因子和染色质环境的共同影响，而不仅仅是通路强度的直接影响。肿瘤微环境的因素CRediT作者贡献声明
赵海：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、验证、监督、软件使用、项目管理、方法学设计、实验设计、数据整理、概念构思。杨帆：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、软件使用、方法学设计、实验设计、概念构思。杨佳欣：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、软件使用、方法学设计、实验设计、数据整理。杨胜：撰写——审稿与编辑、初稿撰写。
资助
本研究得到了辽宁省应用基础研究计划（项目编号：2022JH2/101500068）和辽宁省教育厅科研项目（项目编号：LJ212510164014）的财政支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
