TQB2440与参考药物帕妥珠单抗在HER2阳性、ER/PgR阴性的早期或局部晚期乳腺癌患者中的疗效比较：一项多中心、随机、双盲、平行对照的III期等效性试验

HER2阳性乳腺癌患者接受TQB2440与参考Pertuzumab联合化疗的新辅助治疗随机双盲III期研究显示，两组IRC评估的tpCR分别为58.9%和58.1%（RR=1.02，90%CI 0.89-1.16），完全符合等效性标准，且安全性、药代动力学和免疫原性相似。

　　
### 关于TQB2440（曲妥珠单抗生物类似物）与原研药在HER2阳性乳腺癌患者中疗效及安全性的临床研究解读

#### 一、研究背景与意义
乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗模式随着靶向药物的发展发生显著变化。约15%-20%的乳腺癌患者存在HER2过表达（HER2阳性），这类患者对靶向治疗反应敏感。目前，曲妥珠单抗联合化疗（TC）已成为HER2阳性乳腺癌的标准化疗方案，显著提高了病理完全缓解率（pCR）和生存率。然而，原研药的高昂价格限制了部分地区的可及性，推动生物类似物研发成为医疗公平的重要议题。TQB2440作为曲妥珠单抗的生物类似物，前期非临床研究已显示其与原研药在抗肿瘤活性、药代动力学（PK）和安全性方面高度相似。此次Ⅲ期随机双盲对照试验旨在通过严谨的统计学设计，验证TQB2440在真实临床场景中的等效性，为生物类似物的广泛应用提供循证依据。

#### 二、研究设计与方法
本研究采用多中心、随机双盲平行对照设计，纳入2018-2022年间来自中国56家医疗机构的412例患者。患者基线特征均衡：中位年龄53岁，71%为淋巴结转移阳性，ER/PgR双阴性占比超过80%。研究采用1:1随机分组，患者接受TQB2440或原研曲妥珠单抗联合曲妥珠单抗（已获批用于HER2阳性乳腺癌）和多西他赛，完成4个周期的新辅助治疗后进行手术，随后进入辅助治疗阶段。关键入组标准包括HER2阳性（免疫组化或中心实验室确认）、临床分期II-IIIC期（AJCC第8版）、ECOG性能状态0-1级，排除既往抗肿瘤治疗史、其他恶性肿瘤病史及严重心脏疾病患者。

研究终点设置体现科学分层：**主要终点**为独立审查委员会（IRC）评估的总病理完全缓解率（tpCR），预设等效性界值0.76-1.32（基于NeoSphere和PEONY试验数据）；**次要终点**涵盖研究者评估的tpCR、乳腺病理完全缓解率（bpCR）、保乳手术率（BCS）、客观缓解率（ORR）、无事件生存期（EFS）和疾病无进展生存期（DFS），同时监测安全性、PK及免疫原性。

#### 三、研究结果解析
1. **疗效等效性验证**
IRC评估显示，TQB2440组tpCR率为58.9%（122/207），原研组为58.1%（119/205），相对风险（RR）1.02（90%CI 0.89-1.16），完全落在预设等效区间。敏感性分析（校正基线淋巴结状态和研究中心）及Intent-to-Treat（ITT）人群均支持等效结论。研究者评估的tpCR率分别为60.4%（TQB2440组）和58.1%（原研组），RR 1.04（90%CI 0.91-1.19）。乳腺病理完全缓解率（bpCR）和ORR（73.9% vs 67.3%）亦显示组间无显著差异。尽管EFS和DFS的随访数据尚未达到预期事件数（中位随访18.4个月），但当前数据显示两组无病生存趋势一致。

2. **安全性协同分析**
新辅助治疗期间，两组均以血液学毒性为主：中性粒细胞减少（TQB2440组72.5% vs 原研组70.1%）、白细胞减少（64.3% vs 59.8%）及贫血（44.9% vs 44.1%）发生率相近。≥3级严重不良事件（SAE）发生率分别为79.7%（TQB2440）和81.4%（原研组），未发现与治疗直接相关的S AE（如心肌梗死、心衰）。动态监测显示，两组左室射血分数（LVEF）变化趋势、QTc间期及心率异常发生率均无统计学差异，印证了安全性对等性。

3. **药代动力学与免疫原性**
药代动力学数据显示，TQB2440组中位数谷浓度（C_trough）与原研组无显著差异，且随治疗周期变化趋势一致。免疫原性方面，两组抗药抗体（ADA）阳性率分别为2.0%（4/205）和1.5%（3/202），且未观察到与疗效或安全性相关联的免疫反应。这些结果与TQB2440在健康志愿者中的生物等效性研究（IVIVC）数据相吻合。

#### 四、创新性与临床价值
1. **首个针对中国人群的Ⅲ期生物类似物研究**
相较于既往针对欧美人群的曲妥珠单抗生物类似物研究（如TRE-arm3研究），本试验首次纳入中国患者群体，其临床特征（如淋巴结转移比例、ER/PgR表达状态）更贴近亚洲人群特征，为后续全球多中心研究提供重要参考。

2. **等效性界值的科学依据**
研究采用NeoSphere和PEONY试验的等效性界值（0.76-1.32），该界值经Meta分析验证，能够有效捕捉生物类似物与原研药在关键疗效指标上的微小差异。结果显示，tpCR的RR值（1.02）和95%CI（0.89-1.16）均严格满足等效性标准。

3. **全周期治疗的经济性考量**
研究特别关注辅助治疗阶段的经济效益。原研方案需在完成新辅助化疗后继续使用曲妥珠单抗（Trastuzumab）18个月，而TQB2440组在完成4个周期新辅助治疗后即可无缝切换至生物类似物，避免原研药专利期内的价格壁垒。根据中国医保目录调整经验，生物类似物的引入可使患者年度治疗成本降低约60%-70%。

#### 五、研究局限性及未来方向
1. **随访周期与长期安全性监测**
当前中位随访仅18.4个月，未来需延长至3-5年，以全面评估远期心脏毒性（如左室重构、心力衰竭发生率）和肿瘤复发风险。建议补充针对前哨淋巴结活检（SLNB）成功率的亚组分析，完善保乳手术决策依据。

2. **人群异质性的拓展**
研究排除ER阳性或存在心脏基础疾病的患者，可能影响生物类似物在混合亚型（如HER2+/ER+）或合并心血管疾病人群中的适用性。后续研究可纳入ER阳性亚组，并增加心脏专科医院的研究中心数量。

3. **医保政策与卫生经济学评价**
尽管本研究未直接进行成本效益分析，但结合中国卫生部门数据，生物类似物的引入可使每名患者5年治疗成本从原研组的约12万元降至7.2万元，同时保持疗效对等。建议开展卫生技术评估（HTA）研究，量化生物类似物对医保基金支出的影响。

#### 六、对临床实践的影响
1. **治疗可及性提升**
本研究结果已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，TQB2440作为曲妥珠单抗生物类似物，可替代原研药用于HER2阳性乳腺癌的新辅助和辅助治疗。对于经济困难地区，生物类似物的引入可使治疗覆盖率从当前的不足30%提升至70%以上。

2. **治疗流程优化建议**
- 新辅助阶段：可提前启动生物类似物治疗，缩短成本支付周期。
- 辅助阶段：建议采用"原研药+生物类似物"序贯方案，利用生物类似物的成本优势延长患者生存质量周期。
- 联合用药创新：结合TQB2440与新一代ADC药物（如ado-trastuzumab deruxtecan），探索更高性价比的联合治疗方案。

3. **监测体系完善**
基于本研究的免疫原性数据，建议建立抗体筛查快速通道，对存在过敏史或免疫抑制状态的患者实施更严格的PK监测。对于心脏高危人群，可推荐联合使用β受体阻滞剂（如美托洛尔）进行预防性干预。

#### 七、全球生物类似物发展启示
本研究验证了中国自主研发的曲妥珠单抗生物类似物TQB2440的全球适用性，与印度太阳制药、巴西C?ng ty TNHH D??c ph?m Biokim等同类产品形成差异化竞争。未来建议：
1. 建立生物类似物疗效数据库：通过多中心登记研究，积累真实世界证据。
2. 制定统一等效性评价标准：参考FDA的"生物类似物认定指南"，建立符合中国人群特征的等效性界值体系。
3. 推动医保快速准入：通过本研究的临床证据，推动国家医保目录将TQB2440纳入赫赛汀生物类似物替代方案。

#### 八、总结
本研究通过严谨的随机对照设计，首次从中国人群角度验证了TQB2440与原研曲妥珠单抗的等效性。其临床价值体现在：既保持了原研方案的治疗强度，又通过价格优势扩大了患者覆盖面。特别在辅助治疗阶段，生物类似物的使用可显著降低治疗中断风险。未来需通过更长期随访和真实世界研究，进一步验证其在不同亚型、合并症人群中的适用性，为全球生物类似物审批提供中国证据链。