克洛桑特尔（Closantel）和莫兰特尔（Morantel）对蚊子幼虫及指形草线虫（Setaria digitata nematodes）的杀幼虫和杀大线虫效果
《Experimental Parasitology》：Larvicidal and macrofilaricidal efficacy of closantel and morantel against mosquito larvae and
Setaria digitata nematodes
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杀灭幼虫的兽药 closantel 和 morantel 对三种蚊幼虫及 Setaria digitata 丝虫成虫的杀灭活性研究表明 closantel 在幼虫杀灭方面更有效，而 morantel 对丝虫成虫抑制率更高。
梅根·霍尔（Megan Hall）| 斯韦塔·巴布（Swetha Babu）| 纳拉塔姆比·巴拉尼达兰（Nallathambi Baranidharan）| 普里亚布拉塔·巴塔查里亚（Priyabrata Bhattacharya）| 曼朱·拉希（Manju Rahi）| 阿帕杜赖·丹尼尔·里根（Appadurai Daniel Reegan）
乔治城大学，美国华盛顿特区西北部O街3700号，邮编20057
摘要
媒介传播的疾病是全球主要的公共卫生问题，而杀虫剂的抗药性威胁着这些疾病的防控计划。重新利用现有药物可能是开发新型杀虫剂的有效途径，以应对蚊子等媒介昆虫对杀虫剂的日益增强抗药性，以及开发新的抗丝虫药物来消除淋巴丝虫病（LF）。在本研究中，评估了两种兽用药物——克洛桑特尔（closantel）和莫兰特尔（morantel）对蚊子幼虫的杀虫效果，以及对淋巴丝虫病模型生物Setaria digitata的抗丝虫效果。杀虫效果通过生物测定法在Aedes aegypti、Anopheles stephensi和Culex quinquefasciatus幼虫上进行了测试，使用浓度范围为0.1 ppm至10 ppm。抗丝虫效果则通过观察线虫的运动能力和MTT实验在Setaria digitata上进行了评估，使用浓度范围为0.05 mg/mL至0.001 mg/mL。在两种测试药物中，克洛桑特尔对An. stephensi、Cx. quinquefasciatus和Ae. aegypti幼虫均显示出有效性，其LC50值分别为0.183 ppm、0.658 ppm和0.773 ppm，LC90值分别为1.577 ppm、2.560 ppm和2.108 ppm。克洛桑特尔和莫兰特尔均表现出抗丝虫效果，其中莫兰特尔在最低浓度0.01 mg/mL的MTT实验中，抗丝虫效果更为显著，抑制率分别为87.29%和87.49%。这些发现表明，克洛桑特尔和莫兰特尔有可能成为重新利用的杀虫剂和抗丝虫药物的候选药物，并可能为对抗媒介传播疾病提供有价值的机制见解。
引言
媒介传播疾病（VBDs）占全球所有传染病例的17%，每年导致超过70万人死亡（WHO, 2024a）。目前，全球超过80%的人口生活在媒介传播疾病的流行地区（Torto和Tchouassi, 2021）。近年来，由于气候变化和土地利用变化，许多由蚊子传播的疾病在发病率和地理分布上有所增加。根据当前的气候趋势，科学家预测到2070年，面临登革热和疟疾风险的人口将增加47亿（Colón-González等人，2021）。印度也受到蚊子传播疾病的影响，包括登革热、疟疾、基孔肯雅热和淋巴丝虫病（Reegan等人，2021；Naik等人，2023）。此外，淋巴丝虫病（LF）主要通过Culex quinquefasciatus蚊子在印度传播（Reegan等人，2024；Aravinth等人，2024），全球40%的淋巴丝虫病负担发生在印度（Pati, 2023）。
目前，主要使用合成杀虫剂/杀虫剂来控制蚊子幼虫（Stalin等人，2022；Kamatchi等人，2023；Louis等人，2023；Selvakumaran等人，2024）。杀虫剂抗药性是防控计划面临的最大威胁。例如，在实验室和野外环境中都观察到了Ae. aegypti对噻吩磷（temephos）的抗药性（Sivabalakrishnan等人，2023；Davila-Barboza等人，2024），这威胁到了蚊子控制计划。因此，研究人员正在探索新的杀虫剂化合物以解决杀虫剂抗药性问题。在流行地区进行大规模药物施用（MDA）已被用于终结淋巴丝虫病的传播，目标是在2030年前实现全球消除（NTD Modelling Consortium Lymphatic Filariasis Group, 2019）。目前的大规模药物施用方案主要针对微丝虫，因此需要至少连续五年服用（WHO, 2024b）。多年来实施过程中遇到的挑战可能会限制MDA消除淋巴丝虫病传播的能力（Mohanty等人，2024）。因此，开发针对成虫且给药周期较短的抗丝虫药物成为2030年前消除淋巴丝虫病的优先事项（Ehrens等人，2022）。
提出的创新解决方案是重新利用已经进行临床研究的药物。重新利用药物的优势包括降低成本和加快药物开发速度，因为可以利用现有的安全数据和制造流程，从而减少药物开发所需的时间和资源（Hamid等人，2024）。因此，重新利用的药物有可能在资金有限的情况下帮助满足未满足的医疗需求，控制被忽视的热带疾病（NTDs）和媒介传播疾病（VBDs）。
本研究的新颖之处在于识别出潜在的重新利用药物，用于控制蚊子幼虫和成虫丝虫。
实验部分
蚊子幼虫
本研究中使用了Aedes aegypti L.、Anopheles stephensi Liston.和Culex quinquefasciatus Say.的4th期早期幼虫，这些幼虫来自我们的昆虫实验室，实验室维持在27 ± 2°C的温度、80 ± 10%的湿度和12:12的光周期条件下。
S. digitata的采集
选择Setaria digitata作为模型生物，是因为它们在形态、组织和基因组上与W. bancrofti相似（Decruse和Raj, 1990；Senanayake等人, 2020）。
杀虫生物测定
克洛桑特尔对Ae. aegypti幼虫的LC50、LC90和LC99.9值分别为0.773 ppm、2.109 ppm和8.688 ppm，95%置信区间分别为0.434–1.078 ppm、1.480–4.420 ppm和4.229–63.972 ppm（表1）。用于计算这些值的probit分析的卡方统计量为408.26，自由度为15，在α水平0.05下具有显著性（表2）。克洛桑特尔对Setaria digitata的LC50、LC90和LC99.9值分别为0.183 ppm、1.577 ppm和32.968 ppm
讨论
先前的研究表明克洛桑特尔对节肢动物媒介具有疗效。Drummond和Miller（1985）发现，当克洛桑特尔通过皮下注射作为内寄生虫药使用时，对Amblyomma americanum蜱虫有效，其LC50和LC90值分别为2.8 μL/ml和9.0 μL/ml。关于克洛桑特尔对节肢动物幼虫效果的研究结果不一，Guerrero（1984）仅报道了对某些幼虫的轻微效果，而Drummond和Miller（1985）则未观察到效果
结论
本研究探讨了重新利用的兽用药物克洛桑特尔和莫兰特尔作为杀虫剂对抗蚊子媒介，以及抗丝虫药物对抗S. digitata线虫的潜在应用。克洛桑特尔的杀虫效果优于莫兰特尔，尤其是在印度的主要疟疾媒介An. stephensi中效果更明显，优于Ae. aegypti和Cx. quinquefasciatus。在对抗S. digitata的丝虫效果方面，莫兰特尔的表现更为显著
作者贡献声明
梅根·霍尔（Megan Hall）：撰写初稿、方法学设计、实验实施、数据分析、数据整理。斯韦塔·巴布（Swetha Babu）：方法学设计、实验实施。纳拉塔姆比·巴拉尼达兰（Nallathambi Baranidharan）：方法学设计、实验实施。普里亚布拉塔·巴塔查里亚（Priyabrata Bhattacharya）：方法学设计、实验实施。曼朱·拉希（Manju Rahi）：项目监督、资源协调、项目管理。阿帕杜赖·丹尼尔·里根（Appadurai Daniel Reegan）：撰写修订、验证、监督、概念构思。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
第一作者感谢世界卫生组织（WHO）的全球交流项目，以及美国乔治城大学的Bernard Liese教授、John Quattrochi博士和Myriam Vuckovik博士提供的指导。作者还感谢技术官员Manimaran Kuppusamy先生和昆虫实验室团队及时提供蚊子幼虫。作者衷心感谢印度ICMR-Vector Control Research Centre提供的设施支持。
