综述：TREM2在脑卒中后的作用：从机制到治疗潜力

《Molecular Neurobiology》：The Role of TREM2 After Stroke: From Mechanisms to Therapeutic Potential

本综述系统阐述了TREM2在脑卒中后神经炎症中的核心作用，揭示了其通过调控小胶质细胞功能（如促进吞噬、抗炎、调节脂质代谢和增强细胞存活）以及与其他细胞（如巨噬细胞、B细胞）相互作用来影响病理进程的机制。文章重点探讨了ApoE-TREM2信号通路在神经胶质瘢痕形成中的关键地位，并展望了TREM2激动剂和抗体等靶向药物的治疗前景，为脑卒中治疗提供了新的研究方向。

　　

Trem2配体、结构与功能

作为免疫球蛋白超家族的跨膜受体，TREM2能够识别一系列阴离子配体，包括脂蛋白、核酸、微生物成分和磷脂。其结构包括一个胞外V型免疫球蛋白结构域、一个缩短的胞外域、一个跨膜段和一个缺乏内在信号基序的胞质尾部。TREM2可通过ADAM17等酶的蛋白水解作用从细胞膜上切割下来，形成可溶性形式sTREM2。TREM2的细胞内激活依赖于DAP12及其相关蛋白DAP10。当TREM2与配体结合时，这些蛋白的磷酸化对于启动细胞内信号转导至关重要。DAP12被Src激酶磷酸化其末端酪氨酸后，转化为一个为多种激酶（包括Syk）的SH2域提供结合的平台，从而触发涉及PI3K、PLC-γ和Vav23的下游信号级联反应，这些对于调节小胶质细胞的存活、脂质代谢、吞噬和炎症等功能必不可少。

可溶性TREM2的释放、波动与功能

sTREM2可在脑脊液和外周血中检测到。在阿尔茨海默病（AD）患者中，其浓度随疾病进展而波动，反映了神经元退行性状态和随后的小胶质细胞激活状态。在脑卒中背景下，sTREM2水平的初始升高和后续下降提示预后不良，早期变化可能反映M1表型激活，而晚期变化可能对应M2表型激活。sTREM2水平的升高与急性缺血性卒中（AIS）后死亡和心血管事件风险增加独立相关。除了作为生物标志物，sTREM2还具有生物学功能，例如通过Akt-GSK3β-β-catenin通路抑制细胞凋亡、促进小胶质细胞存活，但同时也可能激活NF-κB，升高炎症细胞因子表达。在5xFAD小鼠模型中，sTREM2注射减少了Aβ斑块积累并恢复了认知功能。然而，在脑卒中中，sTREM2被发现通过与Vps35相互作用促进CD36的溶酶体降解，从而抑制小胶质细胞巨噬细胞的红细胞吞噬作用。

TREM2在脑卒中中的多样化作用

吞噬作用

脑卒中后脑中碎片和死细胞的积累会引发过度的神经炎症反应。TREM2通过直接结合核酸和阴离子脂质等损伤相关分子模式（DAMPs）来促进吞噬。它还能增强小胶质细胞的迁移能力（通过上调CCR7）和启动吞噬能力（通过DAP12介导的信号诱导F-肌动蛋白极化重组）。在慢性疾病状态下，TREM2与载脂蛋白E（APOE）的相互作用尤为关键。APOE能与凋亡神经元结合，通过调理作用增强TREM2介导的吞噬。研究显示，S1P及其类似物FTY720能通过TREM2（而非S1P受体）增强小胶质细胞对细胞碎片和血红蛋白的吞噬，这一过程依赖于APOE。这表明TREM2-APOE-S1P信号轴是清除缺血性和出血性卒中后损伤物质的关键通路。

调节极化与抗炎

脑卒中后，小胶质细胞/巨噬细胞存在于从促炎（M1样）到修复/抗炎（M2样）的连续激活谱上。TREM2像一个“控制阀”，通过DAP12-SYK-PI3K/Akt-mTOR/STAT6轴上调Arg1、IL-10、CD206等修复基因，同时抑制NF-κB和JAK2/STAT3，减少iNOS、TNF-α和IL-1β的表达，使细胞偏向修复端。TREM2缺失会将其锁定在促炎端，加重卒中损伤。TREM2还能通过增加IRAK3水平、抑制IRAK1/4-TRAF6复合物组装，以及通过PLC-γ和PI3K/Akt通路抑制TLR信号传导，从而负向调控TLR介导的神经炎症。研究表明，TREM2过表达促进小胶质细胞向M2表型极化，而敲低TREM2则抑制M2极化。其机制涉及调控PI3K/Akt、STAT6、PI3K-FoxO3a和JAK/STAT/SOCS等信号轴。电针（EA）的神经保护作用也被证明与TREM2激活及其对TLR4/NF-κB/MAPK通路的抑制有关。

调节代谢与促进存活

TREM2对于诱导疾病相关小胶质细胞（DAM）的转录组和功能程序至关重要。TREM2缺失会阻碍小胶质细胞向DAM第二阶段的转变，并损害其对中枢神经系统损伤的反应。TREM2作为脂质传感器，介导小胶质细胞对髓鞘碎片的结合、吞噬和清除，并调节胆固醇代谢。TREM2缺陷的小胶质细胞在吞噬髓鞘碎片后无法有效清除髓鞘胆固醇，导致胆固醇酯（CE）积累。TREM2还通过Akt/GSK3β通路抑制β-catenin降解，激活Wnt信号通路，进而参与调节细胞生长、分化和存活相关基因。此外，TREM2上调能通过促进激活素A表达促进白质再生和再髓鞘化，并通过增强自噬发挥神经保护作用。TREM2-IGF1R信号轴也被证明可调节小胶质细胞功能和代谢活动。

脑卒中后TREM2对其他细胞类型状态和功能的影响

除了小胶质细胞，TREM2也影响星形胶质细胞、巨噬细胞和B细胞等。急性缺血性卒中会上调反应性星形胶质细胞上的TREM2，通过KLF4-NF-κB轴抑制其获得促炎、神经毒性表型。在高盐饮食条件下，TREM2在巨噬细胞中的表达下调，会损害胞葬作用（efferocytosis），加剧血脑屏障破坏。最近发现一种新型B细胞表型MLB（表达B细胞和巨噬细胞标志物），其吞噬和趋化功能更强，并且其表达受TREM2上调，TREM2与TYROBP形成复合物可增强其清除凋亡神经元、髓鞘碎片和Aβ的能力。

TREM2特异性药物的策略及其治疗脑卒中的有效性

靶向TREM2通路的药物正在被探索。姜黄素（Curcumin）可增加TREM2表达并抑制TLR4/NF-κB通路。ApoE衍生的肽模拟物COG1410通过激活TREM2/PI3K/Akt通路抑制神经炎症和神经元凋亡。天然产物hecubine可直接结合并上调TREM2。激动性抗TREM2抗体（如4D9, AL002c）可增强巨噬细胞和小胶质细胞的增殖和存活。其中AL002已完成I期临床试验，显示出安全性和良好耐受性。然而，TREM2在神经退行性疾病早期可能有益，但在病理进展后期，高度表达TREM2的活化小胶质细胞可能变得有害。因此，治疗时机和策略需要精细考量。

未来展望

TREM2在调节小胶质细胞功能（吞噬、炎症、代谢）中扮演核心角色，这些功能相互关联。空间转录组学结果强调了TREM2-APOE相互作用在协调神经胶质瘢痕形成中的重要性。阐明TREM2表达的上游和下游机制及其在脑卒中后小胶质细胞和周围细胞状态转变中的作用是未来的关键研究方向。sTREM2在脑卒中中的作用，特别是其与AD病理的关联，值得进一步研究。针对TREM2的临床试验应持续推进，其为调节小胶质细胞功能提供了诱人的治疗策略。