阿戈美拉汀通过调控TLR4/NF-κB和NLRP3/IL-1β信号通路对睾酮诱导的大鼠良性前列腺增生的保护作用及机制研究

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Protective role of agomelatine via modulation of TLR4/NF-κB: NLRP3/IL-1β signaling pathways in testosterone-induced benign prostatic hyperplasia in rats

本研究针对良性前列腺增生（BPH）治疗中5α-还原酶抑制剂副作用明显的问题，探讨了阿戈美拉汀（AGO）通过调控TLR4/NF-κB和NLRP3/IL-1β信号通路对睾酮诱导的大鼠BPH的保护作用。结果表明AGO能显著改善前列腺指数、氧化应激和炎症水平，抑制NLRP3/VEGF-A表达，为BPH治疗提供了新策略。

　　

随着全球人口老龄化趋势加剧，良性前列腺增生（Benign Prostatic Hyperplasia, BPH）已成为困扰中老年男性的常见泌尿系统疾病。据统计，40岁男性患病率约为8%，而60岁以上人群患病率高达50%。BPH主要表现为前列腺上皮和基质细胞的异常增生，导致下尿路症状，严重时可引发急性尿潴留、尿路感染甚至肾功能衰竭，严重影响患者生活质量。目前临床主要采用5α-还原酶抑制剂（如非那雄胺）进行治疗，但这类药物常伴随性功能障碍、乳房发育等副作用，导致患者依从性差。因此，寻找安全有效的新型治疗策略成为当前研究的热点。

近年来研究表明，氧化应激和慢性炎症在BPH发病机制中扮演关键角色。睾酮代谢过程中产生的活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）会消耗谷胱甘肽（Glutathione, GSH）等抗氧化物质，导致脂质过氧化产物丙二醛（Malondialdehyde, MDA）积累，进而激活Toll样受体4（Toll-like Receptor 4, TLR4）/髓样分化因子88（Myeloid Differentiation Primary Response 88, MyD88）信号通路，促进核因子κB（Nuclear Factor kappa B, NF-κB）活化。同时，NOD样受体家族pyrin域包含蛋白3（NOD-like Receptor Family Pyrin Domain-Containing 3, NLRP3）炎症小体被激活后，会促进白细胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）等促炎因子释放，形成炎症-增生恶性循环。此外，血管内皮生长因子-A（Vascular Endothelial Growth Factor-A, VEGF-A）介导的血管生成也参与前列腺组织增生过程。

阿戈美拉汀（Agomelatine, AGO）作为一种新型抗抑郁药，不仅具有褪黑素（Melatonin, MT）受体激动作用，近年研究发现其还具有显著的抗氧化和抗炎特性。然而，AGO是否能够通过调控上述信号通路改善BPH尚未明确。为此，来自埃及米尼亚大学的研究团队在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》发表了最新研究成果，系统探讨了AGO对睾酮丙酸盐（Testosterone Propionate, TP）诱导的大鼠BPH的保护作用及分子机制。

本研究主要采用动物实验结合分子生物学技术进行机制探索。研究人员将24只成年雄性Wistar大鼠随机分为对照组、AGO单独处理组、BPH模型组（TP诱导）和AGO干预组，通过皮下注射TP（5 mg/kg/天）连续28天建立BPH模型，同时给予AGO（80 mg/kg/天）灌胃干预。实验结束后检测前列腺指数（前列腺重量/体重比值），采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清睾酮、前列腺特异性抗原（Prostate-Specific Antigen, PSA）以及前列腺组织IL-1β、TLR4水平，通过Western blot分析NLRP3和VEGF-A蛋白表达，利用免疫组织化学技术观察NF-κB和MyD88的定位与表达，同时检测前列腺组织GSH和MDA水平评估氧化应激状态，并结合苏木精-伊红（H&E）染色进行组织病理学评价。

Effect of AGO on prostatic index in testosterone-induced BPH in rats

模型组大鼠前列腺指数显著升高（0.35±0.012 vs 对照组0.22±0.008），而AGO干预后明显改善（0.26±0.019），表明AGO能有效抑制TP引起的前列腺组织增生。

Effect of AGO on prostatic oxidative stress parameters in testosterone-induced BPH in rats

BPH组前列腺组织GSH水平显著降低（13.31±1.59 μmol/g vs 对照组40.94±1.59），MDA水平升高（16.7±0.55 nmol/g vs 对照组5.25±0.25）。AGO干预后GSH恢复至33.58±0.99 μmol/g，MDA降至8.31±0.31 nmol/g，证实AGO具有显著的抗氧化作用。

Effect of AGO on prostatic pro-inflammatory parameters in testosterone-induced BPH in rats

TP诱导使前列腺组织IL-1β（52.47±0.93 pg/mL vs 对照组32.51±0.49）和TLR4（0.94±0.02 ng/mL vs 对照组0.53±0.02）水平显著升高，AGO处理后明显降低（IL-1β: 46.16±0.70 pg/mL; TLR4: 0.79±0.01 ng/mL），说明AGO能有效抑制炎症反应。

Effect of AGO on serum testosterone and PSA levels in testosterone-induced BPH in rats

模型组血清睾酮（3.47±0.18 ng/mL vs 对照组1.07±0.05）和PSA（0.89±0.03 ng/mL vs 对照组0.54±0.02）水平显著升高，AGO干预后均明显下降（睾酮: 2.47±0.12 ng/mL; PSA: 0.74±0.02 ng/mL），提示AGO可调节激素平衡并改善前列腺功能。

Effect of AGO on prostatic NLRP3 and VEGF-a expression in testosterone-induced BPH in rats

Western blot结果显示，AGO显著抑制TP引起的NLRP3和VEGF-A蛋白表达上调，表明其通过调控炎症小体和血管生成通路发挥保护作用。

Effect of AGO on the prostatic histopathological pattern in testosterone-induced BPH in rats

H&E染色显示模型组前列腺腺体结构紊乱，出现大量乳头状突起和炎性细胞浸润，而AGO处理组组织学结构明显改善，增生评分显著降低（P<0.001）。免疫组化结果进一步证实AGO能减少NF-κB核转位和MyD88胞质表达，形态计量学分析显示NF-κB阳性细胞数和MyD88阳性面积分数均显著下降。

本研究通过多维度证据表明，阿戈美拉汀能够通过多重机制缓解睾酮诱导的良性前列腺增生。在分子层面，AGO通过激活褪黑素受体，有效抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路和NLRP3炎症小体活化，降低IL-1β等促炎因子水平；在氧化应激层面，AGO显著提升GSH含量并降低MDA水平，增强抗氧化防御能力；在血管生成层面，AGO抑制VEGF-A表达，阻断病理性血管形成；在组织学层面，AGO明显改善前列腺增生病理改变，降低前列腺指数和PSA水平。这些发现不仅揭示了AGO作为褪黑素受体激动剂在BPH治疗中的新作用机制，更重要的是为临床开发副作用更小的替代治疗方案提供了理论依据。特别是对于伴有抑郁症状的BPH患者，AGO可能实现"一石二鸟"的治疗效果。尽管本研究尚未直接检测前列腺组织褪黑素受体表达，但为后续转化研究奠定了重要基础。该研究成果拓展了AGO的临床应用前景，为BPH的精准治疗提供了新的思路和实验证据。