解码神经血管特征：DADA2相关脑微血管病的先进影像学见解

《Neurological Sciences》：Decoding neurovascular signatures: advanced imaging insights in DADA2-Related Cerebral Microangiopathy

为解决DADA2（腺苷脱氨酶2缺乏症）患者神经影像学表型特征不清、缺乏特异性诊断标志物的问题，研究人员开展了一项关于DADA2相关脑微血管病的研究。该研究通过回顾性分析13例DADA2患者的神经影像学数据，揭示了其独特的脑小血管病（CSVD）影像学三联征：脑干-深部灰质缺血为主、幕下萎缩、以及脑微出血（CMB）和白质高信号（WMH）负荷极低。这一发现不仅有助于DADA2的早期识别和鉴别诊断，也提示其病理生理机制可能与其他CSVD存在差异。

　　

腺苷脱氨酶2缺乏症（DADA2）是一种罕见的单基因自身炎症性疾病，由ADA2基因功能缺失性突变引起。该病临床表现复杂多样，神经系统受累是其核心特征之一，其中卒中更是导致患者死亡的主要原因。尽管抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗已被证实能有效阻止疾病进展，但DADA2的早期诊断仍面临巨大挑战。其中一个关键瓶颈在于，DADA2相关的神经影像学表型特征尚不明确，缺乏能够将其与其他脑小血管病（CSVD）相鉴别的特异性标志物。因此，系统性地描绘DADA2的神经影像学特征，对于实现早期诊断、及时干预以及深入理解其独特的病理生理机制至关重要。

为了填补这一知识空白，来自北京协和医院的研究团队在《Neurological Sciences》杂志上发表了一项研究，旨在全面描绘DADA2相关脑微血管病的影像学模式，并建立其诊断性影像学生物标志物。

研究方法概览

研究人员回顾性分析了来自两个前瞻性队列的13例经基因和/或酶学确诊的DADA2患者。所有患者均接受了脑部磁共振成像（MRI）检查，部分患者还接受了高场强5.0 T MRI、血管成像（MRA/CTA/DSA）及脊髓MRI检查。研究团队系统性地评估了患者的缺血性病灶、出血性病灶以及CSVD影像学生物标志物（包括脑萎缩、脑微出血、白质高信号等）的分布、特征及演变规律。

研究结果

1. 缺血性病灶与慢性小血管损伤标志物之间的显著差异

研究揭示了一个核心发现：DADA2患者存在急性缺血负荷与慢性小血管损伤标志物之间的显著失衡。

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  高缺血负荷：所有患者均存在缺血性病灶，中位随访51个月期间共观察到138个缺血病灶。这些病灶主要集中分布于脑干（38个）、丘脑（21个）、内囊（20个）和基底节区（18个）。
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  极低的慢性标志物负荷：与此形成鲜明对比的是，慢性小血管损伤的标志物负荷极低。全队列仅发现1例脑微出血（CMB）。白质高信号（WMH）也多为轻度，且随访期间未见显著进展。

2. 缺血性病灶的分布与特征

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  空间分布：病灶呈现出“脑干-深部灰质”为主的分布模式，92.3%的患者表现为多发病灶。
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  临床相关性：在138个影像学病灶中，仅有32.6%与急性症状性卒中事件在时间上相关，而高达67.4%的病灶为无症状性，提示DADA2患者存在大量未被识别的亚临床脑血管损伤。
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  病灶演变：纵向随访显示，91.7%的患者缺血负荷呈进行性增加。在接受抗TNF治疗后，所有患者临床症状均趋于稳定，影像学上表现为病灶完全稳定，部分急性梗死灶可演变为慢性腔隙灶，甚至完全消失。

3. 幕下萎缩而非幕上体积减少

脑萎缩是DADA2的另一重要影像学特征，且具有独特的空间模式。

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  高发生率：69.2%的患者存在脑萎缩。
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  选择性分布：萎缩主要累及幕下结构，包括脑干、小脑和大脑脚。
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  形态模式：萎缩可表现为对称性（55.6%）或不对称性（44.4%），后者可能与Wallerian变性（继发于脑血管事件后的轴索变性）有关。

4. 出血性病灶与血管造影结果

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  出血性病灶：出血性卒中相对少见，发生率为46.2%，且所有出血患者均同时存在缺血性病灶。
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  血管造影：尽管存在显著的缺血负荷，但常规血管造影（MRA/CTA/DSA）在大多数患者中表现正常，提示病变主要累及当前分辨率无法显示的微小血管。

研究结论与讨论

本研究首次系统性地描绘了DADA2的神经影像学表型，并提出了一个独特的影像学三联征，即“脑干-深部灰质缺血为主、幕下萎缩、以及极低的CMB和WMH负荷”。这一特征性三联征不仅有助于临床医生在遇到年轻卒中患者时，将DADA2与其他脑小血管病（如CADASIL、高血压性CSVD等）进行鉴别，从而推动早期诊断和及时的抗TNF治疗，更重要的是，它揭示了DADA2与其他CSVD在病理生理机制上的根本差异。

研究人员提出了一个“双组分炎症机制”假说来解释这一独特的影像学表现。该假说认为，DADA2的血管病变是由“持续的低度炎症背景”和“发作性的急性炎症打击”共同驱动的。持续的低度炎症导致内皮细胞功能紊乱，使血管易于受损；而发作性的TNF-α驱动的急性炎症反应则直接导致血管内皮损伤和局部血管闭塞，从而引发急性缺血性病灶。这种“急性打击”而非“慢性内皮细胞衰亡”的机制，解释了为何DADA2患者以急性缺血性病灶为主，而慢性标志物（如WMH和CMB）负荷极低。

此外，抗TNF治疗能够完全阻止卒中复发和影像学病灶进展，但无法逆转已形成的脑萎缩，这进一步印证了TNF-α在急性血管病变中的核心作用，而脑萎缩则是累积性缺血损伤和Wallerian变性的不可逆结果。

总之，这项研究不仅为DADA2的临床诊断提供了重要的影像学决策框架，也为其独特的病理生理机制提供了深刻的见解，为未来开发针对该疾病神经血管退行性变的新治疗策略指明了方向。