MAP2K1框内缺失与15q扩增：定义一种具有硬化性形态特征的黑色素细胞肿瘤新亚型

《Virchows Archiv》：Sclerosing melanocytic tumors with MAP2K1 in frame deletions and 15q gains: A distinctive pathway of nevogenesis with reproducible morphology

本研究旨在解决具有硬化性形态的黑色素细胞肿瘤分子分型不清的问题。研究人员通过回顾性与前瞻性分析，发现了一类由MAP2K1框内缺失与15q扩增共同定义的肿瘤亚型。该亚型具有独特的组织学特征（圆顶状轮廓、表皮增生、真皮硬化）和惰性生物学行为。这一发现为黑色素细胞肿瘤的分子分类提供了新依据，并提示该分子组合可能代表一种独特的痣发生通路。

　　

论文解读

在皮肤科病理诊断中，黑色素细胞肿瘤的诊断常常是“如履薄冰”。从完全良性的痣到高度恶性的黑色素瘤，其形态学谱系极为宽广，中间还夹杂着大量生物学行为难以预测的“交界性”或“非典型”病变。传统的诊断主要依赖病理医生在显微镜下的经验判断，但面对形态不典型的病例，诊断的“主观性”往往成为临床决策的痛点。

近年来，随着分子病理学的飞速发展，黑色素细胞肿瘤的分类正经历一场深刻的变革。世界卫生组织（WHO）2022年分类已明确将分子特征作为分类的核心依据之一，提出了基于致癌驱动基因（如BRAF、NRAS、HRAS等）的分子分型框架。在这一框架下，MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路扮演着核心角色，而MAP2K1（MEK1）作为该通路中的关键激酶，其突变在黑色素细胞肿瘤中逐渐受到关注。

此前，部分研究者（包括本文的部分共同作者）曾报道过一组具有独特组织学特征的黑色素细胞肿瘤，其共同点是存在15号染色体长臂（15q）的拷贝数扩增。这些病变在形态上兼具Clark/发育不良痣的表皮特征和真皮内硬化性背景。随后，研究者又在两例形态相似的病例中发现了MAP2K1基因的框内缺失（in-frame deletion），这提示MAP2K1突变与15q扩增可能共同定义了一个独特的黑色素细胞肿瘤亚型。

为了验证这一假说，并系统性地描述这一亚型的临床病理和分子特征，由Ben J. Friedman和Konstantinos Linos领衔的研究团队开展了这项多中心研究。他们通过回顾性分析和前瞻性收集，最终纳入了11例符合形态学标准的黑色素细胞肿瘤，旨在回答一个核心问题：是否存在一个由MAP2K1突变和15q扩增共同定义的、具有可重复形态学特征的黑色素细胞肿瘤亚型？其生物学行为是良性、恶性还是介于两者之间？该研究结果已发表于病理学领域的权威期刊《Virchows Archiv》。

关键技术方法

本研究采用了回顾性与前瞻性相结合的多中心队列设计。研究纳入了11例具有特定形态学特征的黑色素细胞肿瘤，包括4例来自既往报道的15q扩增队列、5例前瞻性收集的新病例，以及2例既往报道的MAP2K1突变病例。所有病例均接受了全面的组织病理学评估。分子检测方面，研究团队运用了多种技术来确认15q的拷贝数状态，包括单核苷酸多态性微阵列（SNP array）、荧光原位杂交（FISH）以及基于二代测序（NGS）数据的拷贝数变异（CNV）分析。同时，通过NGS技术对MAP2K1及其他相关癌基因进行了靶向测序，以全面揭示其分子谱系。

研究结果

1. 临床与病理特征

本研究共分析了11例黑色素细胞肿瘤。患者年龄范围在36至83岁之间，平均年龄61岁，女性患者占多数（8/11）。所有肿瘤均位于躯干或四肢。组织学上，所有11例病变均表现出高度一致且可重复的形态学特征：

• •
  轮廓： 圆顶状或外生性轮廓。
• •
  表皮改变： 表皮增生，相邻的钉突间形成“桥接”，伴有板层状纤维增生，类似Clark/发育不良痣。
• •
  真皮成分： 真皮内可见显著的楔形或宽大的细胞成分，细胞逐渐向深部散开。
• •
  间质： 背景为致密的硬化性间质。
• •
  细胞学： 细胞形态谱系较宽，从卵圆形核、核仁不明显的普通痣样细胞，到具有显著核仁和丰富胞浆的上皮样细胞（Spitz样细胞）均可见。

2. 分子遗传学特征

分子检测结果证实了研究团队的假说，所有11例病变均存在一个统一的分子特征组合：

• •
  15q扩增： 所有病例均存在15号染色体长臂的拷贝数扩增。该区域包含多个与肿瘤发生相关的基因，如MAP2K1、SMAD3、NTRK3、PKM、IDH2和PML等。
• •
  MAP2K1框内缺失： 所有病例均检测到MAP2K1基因的框内缺失突变。这些突变被功能性地归类为Class 2（RAF调控型）或Class 3（RAF非依赖型），意味着它们能够不依赖于BRAF或NRAS而独立激活MAPK通路。
• •
  其他突变： 除上述核心改变外，部分病例还检测到TP53、NF1、FBXW7和ROS1等基因的伴随突变，但未发现TERT启动子或CDKN2A等高危驱动突变。

3. 临床随访与生物学行为

对患者的随访数据显示，这些肿瘤表现出惰性的生物学行为。在可获得随访数据的病例中，所有患者均未发生转移或死亡。其中一例（Case 6）在初次切除13年后出现局部复发，但再次切除后的组织学检查显示，复发病变与原发病变形态相似，未见恶性进展。另一例（Case 4）初次活检切缘阳性，但患者选择观察，在5年的随访中也未见复发。

结论与讨论

本研究通过整合组织形态学与分子遗传学数据，首次明确界定了一个由MAP2K1框内缺失和15q拷贝数扩增共同定义的黑色素细胞肿瘤新亚型。该亚型具有高度可重复的形态学特征，包括圆顶状轮廓、Clark/发育不良痣样表皮改变以及真皮内硬化性背景。

1. 定义一种独特的痣发生通路

研究结果强烈提示，MAP2K1突变与15q扩增的组合可能代表了一种独特的痣发生（nevogenesis）通路。MAP2K1基因本身位于15q22.31区域，因此15q扩增可能通过增加突变等位基因的剂量或增强野生型基因的表达，从而协同促进MAPK通路的过度激活。这种“基因突变+染色体扩增”的模式，与HRAS或NRAS突变伴随相应染色体扩增的Spitz痣或Spitz样肿瘤的发病机制有相似之处，进一步支持了其作为一种独立生物学实体的地位。

2. 生物学行为与临床管理启示

尽管部分病例表现出一定的组织学不典型性（如Paget样播散、细胞异型性），但所有病例在随访中均表现出惰性的生物学行为。这与其分子特征相符：所有MAP2K1突变均为Class 2或Class 3，这些突变类型通常作为独立的驱动事件，与低度恶性的风险相关；同时，缺乏TERT启动子或CDKN2A等高危二次打击事件，也支持其处于良性至中间级别肿瘤的生物学谱系。

然而，鉴于部分病例存在局部复发的风险，研究者建议对这类病变采取谨慎的临床管理策略。对于表现出显著不典型性、Paget样播散或成熟障碍的病变，应进行完整切除，并建议进行分子检测以辅助诊断和预后判断。

3. 总结与展望

综上所述，本研究不仅为黑色素细胞肿瘤的分子分类增添了新的内容，也为病理医生在诊断形态不典型的硬化性黑色素细胞肿瘤时提供了重要的分子依据。将MAP2K1突变与15q扩增的分子特征与特定的组织学形态联系起来，是精准病理诊断的典范，有助于减少诊断的不确定性，并为患者提供更个体化的治疗和随访方案。