综述：甲状腺被膜性肿瘤

《Virchows Archiv》：Encapsulated neoplasms of the thyroid gland

这篇由宾夕法尼亚大学专家撰写的综述，系统梳理了甲状腺被膜性肿瘤的诊断挑战与最新进展。文章重点探讨了如何精准鉴别良性、低风险与恶性肿瘤，尤其关注了被膜浸润和血管浸润的判读标准及其 mimics，并整合了超声、细胞学、组织学、免疫组化及分子数据（如RAS、PAX8::PPARG），为优化诊断准确性和指导临床管理提供了实用框架。

　　

引言

甲状腺被膜性病变，即完全或部分被纤维包膜包裹的肿瘤，是内分泌病理学中的常见发现，但也常常带来诊断难题。核心挑战在于区分良性、低风险和恶性肿瘤，尤其是在滤泡模式肿瘤的谱系中。准确的分类可能受到多种因素的干扰，例如区分真正的肿瘤包膜与瘤周纤维化、识别被膜或血管浸润与术前细针穿刺（FNA）引起的反应性改变，以及考虑组织学和细胞学的异质性。2016年，将非浸润性被膜性滤泡亚型乳头状甲状腺癌（non-invasive FVPTC）重新命名为具有乳头样核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤（NIFTP），是甲状腺被膜性肿瘤分类领域的重要里程碑，旨在减少对这种复发风险极低肿瘤的过度治疗。

肿瘤包膜：定义、特征与模仿者

在甲状腺病理学中，真正的肿瘤包膜定义尚不明确。被膜性病变通常被厚度不一的纤维组织边缘所包裹。薄包膜多与腺瘤相关，而在腺瘤性/增生性结节中可能难以察觉。厚肿瘤包膜常见于癌，需要进行彻底检查。复杂性在于，并非所有包膜都相同。有些肿瘤是部分被膜的，或被可能代表或不代表真正包膜的致密纤维化所包围，这使得区分真实浸润与活检后伪影变得更加困难。

肿瘤包膜浸润：标准、模仿者与争议

判断甲状腺肿瘤是否显示包膜浸润是区分良恶性及交界性病变的核心，但这仍然是甲状腺病理学中最具诊断挑战性的方面之一，可能源于解释的主观性以及组织处理和取材的技术限制。根据世界卫生组织（WHO，第5版，2022年）和美国病理学家协会（CAP）内分泌肿瘤协议，包膜浸润定义为“肿瘤细胞完全穿透肿瘤包膜进入周围甲状腺组织或包膜外的软组织”。相比之下，部分包膜穿透不符合包膜浸润的诊断标准。蘑菇状穿透或包膜内外出现分离的肿瘤灶是包膜浸润的典型例子。

真正的诊断挑战在于区分真正的肿瘤包膜浸润与假性浸润或切片伪影。例如，被膜性腺瘤性结节和滤泡性腺瘤可能具有分叶状或不规则轮廓，特别是当包膜较薄或组织以倾斜方式切片时，这些轮廓会推入包膜。同样，在慢性淋巴细胞性甲状腺炎背景下发生的结节，由于周围甲状腺实质的纤维化和炎症，可能具有不规则 periphery。这些区域可能非常类似全层浸润，特别是如果仅在单个焦点中看到。相反，实际的浸润往往显示肿瘤细胞有不规则或舌状突起，突破并延伸超出包膜的外缘，通常伴有间质反应、出血或所谓的“蘑菇状”外观。即使没有这些特征，包膜的完全穿透也足以诊断癌。这是一个重要的诊断问题，因为将细微或模棱两可的发现误解为浸润会导致过度诊断和可能的过度治疗。因此，许多专家主张采用保守的诊断阈值。当怀疑有浸润但未能明确证实时，将病例归类为“浸润不确定”是合适的。

为了降低诊断不足或过度的风险，对肿瘤-包膜界面进行彻底取样至关重要。最佳实践建议提交整个肿瘤包膜，组织学切片至少每2-3毫米切取一张。尽管采用这种方法，如果局灶性浸润未包含在切片中，仍可能被漏诊。血管浸润的存在可以为恶性肿瘤提供额外证据。诊断包膜浸润需要谨慎、有条不紊的方法，结合细致的肉眼检查、全面取样、对常见伪影的认识以及严格遵守既定标准。鉴于其显著的临床意义——从良性或交界性病变的保守随访到癌的全甲状腺切除术和放射性碘治疗——这是一项需要精确和谨慎的任务。全包块成像（WBI）作为一种新型非侵入性成像技术被提出，可通过高分辨率增强对被膜性甲状腺癌中包膜浸润的检测，识别初始H&E染色遗漏的额外包膜浸润灶，起到类似虚拟重切的作用。人工智能在这一繁琐任务中的作用仍有待进一步探索。

血管浸润：定义、特征与模仿者

血管浸润（Angioinvasion），被一致认为是诊断被膜性甲状腺恶性肿瘤的明确标准，预示着肿瘤的转移潜力和整体预后。然而，识别真正的血管浸润是出了名的棘手。它需要详细的组织学检查、对日常伪影的良好理解以及遵守既定的诊断标准。根据世界卫生组织（第5版）的定义，真正的血管浸润需要“肿瘤细胞位于血管内（不包括淋巴管）并已突破血管壁”。肿瘤细胞通常附着在血管壁上，并且常常被内皮衬覆。美国病理学家协会（CAP）也认可这些标准，并建议肿瘤栓子应部分填充血管空间。

诊断难题在于区分真正的血管浸润灶与其模仿者，尤其是在被膜性肿瘤中。这些包括切面失真、FNA术后的出血、以及组织保存不佳等。有时，肿瘤细胞出现在看似血管的结构中，但它们并未附着于管壁或被内皮包围，而这些是 confident 诊断所必需的特征。CAP建议在这些情况下采取保守态度，警告过度诊断血管浸润可能导致不必要的治疗，而遵循严格标准更符合实际临床结果。关于血管浸润程度的临床意义存在持续争论。虽然即使存在单个浸润灶也足以诊断癌，但新出现的证据表明，具有四个或更多血管浸润灶的病例往往表现得更具侵袭性，转移风险更高。为辅助临床决策，一些病理学家区分“微小/局灶性血管浸润”（1-3个灶）和“广泛/多灶性血管浸润”（≥4个灶），尽管这些阈值并未被普遍接受。无论术语如何，对肿瘤-包膜界面的彻底取样至关重要。应在高倍镜下检查包膜内和包膜外的血管，寻找血管浸润的明确迹象，包括肿瘤附着、纤维蛋白血栓以及内皮包裹肿瘤栓子。在具有挑战性的病例中，使用内皮标志物（如CD31或ERG）和纤维蛋白标志物（如CD61）进行免疫组织化学染色可能有帮助，但形态学仍是金标准。临床意义重大。无血管浸润的微小浸润性滤泡癌通常预后极佳，通常可以保守治疗。然而，一旦发现血管浸润，特别是多灶性浸润，治疗通常会升级，导致完成甲状腺切除术和放射性碘消融，因为血行播散至远处（如肺和骨骼）的风险增加。

术前管理

甲状腺结节管理的现代方法包括超声成像、细针穿刺以及（可用的）分子检测。超声（US）在初步评估可触及和不可触及的甲状腺结节（包括被膜性病变）中至关重要。然而，其可靠区分良恶性被膜性甲状腺肿瘤的能力有限。滤泡模式肿瘤（如滤泡性腺瘤、滤泡癌和NIFTP）表现出重叠的超声特征。它们通常是实性、边界清楚、低回声到等回声，常伴有薄的低回声晕环，对应纤维包膜、受压血管或周围甲状腺组织。可见内部血管分布，通常是结节周围的，但不能可靠地区分良恶性肿瘤。与被膜性甲状腺恶性肿瘤风险增加相关的超声特征包括低回声、肿瘤包膜中断伴周围甲状腺实质或甲状腺外侵犯、肿瘤包膜内中断性钙化以及结节内血管分布增加。重要的是，这些病变通常缺乏通常与PTC相关的高风险US特征，如微钙化、不规则边缘或高大于宽的形状。弹性成像和超声造影在评估包膜完整性和内部血管分布方面显示出潜力，但尚未成为临床实践的标准。这种平淡的超声表现通常导致其被归类为不确定类别，需要进行术前活检。

细胞学上，在FNA中，被膜性滤泡模式病变产生细胞丰富的抽吸物，由微滤泡或小梁结构、少量胶质和均匀的滤泡细胞组成，这些特征在良性和恶性实体中都有出现。因此，仅凭细胞学不足以做出明确诊断，这些病变在FNA上经常被归类为不确定（Bethesda III类或IV类）。

对归类为恶性肿瘤不确定的甲状腺FNA标本进行辅助分子分析可提供一些诊断指导。被膜性滤泡模式病变表现出与浸润性肿瘤不同的分子景观。RAS突变是滤泡性腺瘤、NIFTP、滤泡癌和浸润性被膜性滤泡亚型乳头状癌中最常遇到的改变，表明它们有共同的起源和早期在肿瘤发生中的作用。这些改变不诊断恶性肿瘤，但提示是一种具有更惰性临床行为的滤泡模式肿瘤。PAX8::PPARG基因融合，通常与滤泡癌相关，存在于约30-40%的滤泡癌中。它也可能见于腺瘤，但更常与表现血管浸润的肿瘤相关。THADA融合经常在滤泡性腺瘤中被识别，被认为代表低风险改变。EIF1AX突变虽然罕见，但可能指示更具侵袭性的表型，特别是当与RAS突变共存时。非V600E BRAF突变，如BRAF K601E，可见于NIFTP，被认为具有中等风险行为。相比之下，TERT启动子突变与侵袭性临床行为密切相关，通常见于广泛浸润性滤泡癌。然而，分子发现应谨慎解读，并与组织学特征结合。

良性和低风险被膜性甲状腺肿瘤

良性被膜性甲状腺病变代表了一组多样化的结节。包括腺瘤性（胶质）结节（常见于多结节性甲状腺肿）、滤泡性腺瘤、嗜酸细胞腺瘤（以前称为Hürthle细胞腺瘤）和较少见的透明变梁状肿瘤（HTT）。低风险被膜性滤泡模式甲状腺肿瘤包括具有乳头样核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤（NIFTP）、微小浸润性滤泡癌和嗜酸细胞癌，以及浸润性被膜性滤泡亚型乳头状甲状腺癌（IEFVPTC），包括微小浸润性和被膜性血管浸润型。这些肿瘤在临床上很重要，因为尽管它们在影像学和细胞学上外观相似，但其潜在行为和复发风险不同。

在超声上，这些病变往往是边界清楚的实性病变。腺瘤性结节通常呈等回声至高回声，常显示周边血管分布和由于致密胶质存在的彗尾征。滤泡性腺瘤通常是实性、低回声结节，边界光滑，有时有薄的低回声晕。嗜酸细胞腺瘤在形状和边界上可能类似滤泡性腺瘤，但通常表现为更低的回声和增加的血管分布。透明变梁状肿瘤可能特别具有欺骗性，因为其固体内内部回声灶可能模仿PTC在影像学上看到的微钙化。

在FNA细胞学上，对这些被膜性病变通常无法得出结论，导致根据Bethesda甲状腺细胞学报告系统（TBSRTC）诊断为不确定。腺瘤性结节通常产生丰富的稀薄胶质和排列成单层片状或微滤泡的良性滤泡细胞。滤泡性腺瘤产生中等细胞量的抽吸物，具有微滤泡模式，胶质极少。这些特征通常导致TBSRTC III类（意义不明确的非典型病变）或IV类（滤泡性肿瘤）诊断，主要取决于标本的细胞量和微滤泡的存在。嗜酸细胞腺瘤产生富含嗜酸细胞的抽吸物，细胞圆形，核居中，核仁显著，胞质颗粒状，常导致“嗜酸细胞肿瘤”的诊断。HTT可显示核沟和假包涵体，类似于PTC，在细胞学解读和将病变分类为TBSRTC V类（可疑PTC）时构成诊断陷阱。

通过分子分析，被膜性滤泡模式肿瘤往往具有低风险特征。滤泡性和嗜酸细胞腺瘤可能携带RAS突变或PAX8::PPARG重排，但这些也见于滤泡癌和EFV-PTC。THADA基因融合，已在滤泡性腺瘤中描述，通常被认为是良性的。透明变梁状肿瘤经常显示涉及GLIS3基因的重排，通常通过与甲状腺重要转录因子PAX8融合。RET/PTC重排，特别是RET/PTC1，已在HTT中被描述，这增加了另一层复杂性，因为这种遗传改变也见于经典PTC。此外，NIFTP、微小浸润性和血管浸润性EFV-PTC以及滤泡癌通常由RAS样突变（即NRAS和HRAS）驱动，而不是经典PTC中常见的BRAF V600E突变。这些分子特征支持NIFTP和微小浸润性EFV-PTC与更具侵袭性的甲状腺癌在生物学上的分离，并与它们良好的临床结果相一致。

组织学评估始于低倍镜下筛查，检查存在的甲状腺结节数量、组成以及被膜性与浸润性生长。下一步包括评估肿瘤包膜和识别主要的生长模式。

腺瘤性结节通常包膜不完整，由大小不一的富含胶质的滤泡组成。相比之下，滤泡性腺瘤通常边界清楚或有包膜，由均匀的滤泡细胞排列成微滤泡、巨滤泡或小梁模式，没有任何包膜或血管浸润的证据。类似地，嗜酸细胞腺瘤由其密集的大型嗜酸细胞群（占肿瘤的>75%）定义，细胞具有颗粒状嗜酸性胞质，排列成微滤泡或小梁状。透明变梁状肿瘤虽然不常见，但通常有包膜，具有独特的小梁结构、梁内透明物质和低核分裂活性。尽管细胞学上类似PTC，但它们通常缺乏真正的乳头和定义经典乳头状癌的完全发展的核特征。当怀疑时，Ki67（MiB1克隆，在室温下进行）免疫组化染色将产生独特的膜性染色模式，这对这些病变具有病理诊断意义。常规实验室实践中使用的自动化免疫组化平台可能会产生可变的染色强度，有时会出现假阴性结果。因此，应谨慎解读免疫染色结果，阴性结果不一定能排除诊断。

根据定义，NIFTP的诊断需要：包膜或清楚分界和滤泡性生长模式，并具备以下所有特征：无真性乳头和砂粒体，<30%的实性/小梁/岛状生长模式，具有乳头状癌的核特征，无浸润特征（血管或包膜浸润），无肿瘤坏死，核分裂计数低（<3个/2 mm²）。存在BRAF V600E突变则排除NIFTP诊断。

如果完全切除，NIFTP被认为是一种极其惰性的肿瘤。包含超过1500例NIFTP病例的研究汇总显示，不良肿瘤事件发生率<1%，无死亡报道。

具有显著滤泡模式的甲状腺内甲状旁腺腺瘤罕见病例可能构成诊断挑战。PTH和甲状腺球蛋白免疫染色在这些病例中特别有用。此外，胸腺瘤（甲状腺内或异位）很少在甲状腺内或附着于甲状腺（左叶，下极）发现，起源于胚胎发育过程中移位的胸腺或鳃囊残余。肿瘤有包膜，由多边形上皮样细胞组成，形成被薄至可变硬化的或增厚的纤维间隔分隔的小叶。

具有乳头状结构的滤泡性腺瘤是一种良性甲状腺肿瘤，有包膜并显示乳头状结构。这些乳头可以是简单的或复杂的，通常指向病变中心，缺乏PTC特有的核特征。肿瘤细胞均匀，核染色质均匀，无包膜或血管浸润迹象。在分子水平上，这些腺瘤经常携带TSHR、EZH1或GNAS基因突变，缺乏BRAF V600E或BRAF样突变。临床上，这些肿瘤大多是自主功能性结节，发病年龄较轻，可伴有甲状腺功能亢进症状。

恶性潜能未定的甲状腺肿瘤

恶性潜能未定的甲状腺肿瘤在甲状腺病理学中占据一个诊断的灰色地带；这是一个中间类别，病变引起关注但不符合恶性肿瘤的明确标准。这些肿瘤通常是有包膜或边界清楚的，并呈现滤泡性生长模式。虽然它们可能显示令人担忧的局灶特征，如轻度核非典型性或细微的包膜不规则，但未达到诊断癌所需的组织学阈值。UMP分类强调了组织病理学解读的局限性，特别是在因技术伪影、组织取样有限或形态学特征模糊而复杂化的病例中。

在其第5版分类中，世界卫生组织在恶性潜能未定肿瘤类别中确定了两个主要亚型：恶性潜能未定的滤泡性肿瘤和恶性潜能未定的高分化肿瘤。FT-UMP指的是一种有包膜的滤泡性生长模式肿瘤，形态酷似滤泡性腺瘤，但因局灶区域包膜显得不规则或部分穿透而引起关注；这些改变提示但不足以诊断包膜浸润。关键的是，必须没有血管浸润的证据，并且肿瘤必须缺乏PTC特有的核特征。相比之下，WDT-UMP显示一些与PTC相关的核特征，如核增大、染色质空淡或核沟，但这些变化的程度或严重性不足以支持IEFVPTC的诊断。此命名也可适用于类似NIFTP但未完全满足所有诊断标准的肿瘤，通常是由于细微发现引起关注，如可疑的乳头状结构或增加的架构复杂性。

当组织学解读因组织质量不佳或取样限制而受影响时，通常会出现UMP诊断。常见情况是厚或不规则的包膜显得中断或局灶浸润，但这些发现要么是人为假象，要么是病变取样不足所致，无法确定。因素如切面失真、固定不良和FNA术后纤维化都可能掩盖真实的包膜-肿瘤界面。在这些情况下，WHO和CAP指南都强调，只有在有明确浸润证据时才能诊断癌。如果未达到该阈值，即使发现可疑，合适的诊断也是UMP。

分子检测可能揭示RAS或RAS样改变，而不存在高风险突变，如BRAF V600E或BRAF样，这些与UMP诊断不相容。

临床上，大多数UMP肿瘤表现出良性或惰性行为，类似于滤泡性腺瘤或NIFTP。因此，甲状腺叶切除术后进行临床监测通常足够，通常不建议完成甲状腺切除术或放射性碘治疗，除非存在其他高风险特征。然而，由于固有的诊断不确定性，需要密切随访。一些专家认为，通过更广泛的组织取样或由经验丰富的甲状腺病理学家复核，许多UMP病例可以重新分类为明确良性或明确恶性。在这方面，UMP命名通常反映了一种谨慎的诊断方法，而不是一个独特的生物学实体。

恶性肿瘤

被膜性甲状腺癌包括一组异质性的边界清楚的恶性肿瘤，包括IEFVPTC、滤泡癌和嗜酸细胞癌、髓样癌，以及更具侵袭性的类型，如低分化和高级别高分化甲状腺癌。

从分子角度看，被膜性甲状腺癌通常表现出RAS样特征。NRAS和HRAS突变在IEFVPTC和滤泡性甲状腺癌中都常见，与滤泡结构和普遍惰性的临床行为相关。PAX8::PPARγ重排也可能见到，特别是在FTC中。嗜酸细胞癌可能共享类似的RAS通路突变，但也以复杂的染色体缺失和线粒体DNA突变为特征。相比之下，BRAF V600E突变——与经典、高细胞和柱状亚型PTC密切相关——更常见于滤泡亚型PTC的浸润形式，而不是其被膜性对应物。

组织学上，IEFVPTC的特征是形成良好的纤维包膜、滤泡模式生长和PTC的核特征。如前所述，被膜性甲状腺肿瘤的癌诊断仅在存在明确的包膜和/或血管浸润证据时才能做出。在没有这种浸润的情况下，即使肿瘤具有令人担忧的特征，也会根据组织学模糊程度被分类为良性腺瘤或UMP。FTC是这一诊断原则的典型例子。FTC缺乏PTC的核特征，通常由均匀的滤泡组成，内衬平淡的上皮细胞。FTC与滤泡性腺瘤的区别完全取决于包膜和/或血管浸润的存在，没有这些就不能做出明确的癌诊断。类似地，被膜性嗜酸细胞癌由嗜酸细胞（具有丰富颗粒状嗜酸性胞质的大细胞）组成，排列成实性、小梁状或滤泡状生长模式。与FTC一样，其诊断也完全依赖于证明浸润。这一点至关重要，因为嗜酸细胞腺瘤在形态上可能酷似癌，但不显示浸润性生长。被膜性甲状腺癌通常预后极佳，特别是在没有血管浸润或浸润极微的情况下。例如，有限浸润的IEFVPTC行为很像NIFTP，表现出低复发或转移风险。类似地，微小浸润性滤泡性甲状腺癌往往有良好的结果，特别是当血管浸润缺失或限于一到三个灶时。然而，预后随着广泛的血管浸润（通常定义为四个或更多血管受累）而显著改变。在这种情况下，远处转移的风险增加，通常需要更积极的治疗，包括完成甲状腺切除术和考虑放射性碘治疗。

高级别高分化甲状腺癌和低分化甲状腺癌通常通过从滤泡细胞起源的高分化甲状腺癌进展而来，保留了早期驱动突变，如BRAF V600E或RAS。它们的突变负荷介于高分化和未分化癌之间。RAS突变在PDTC中尤其普遍，支持其起源于滤泡癌或被膜性滤泡亚型乳头状癌，而BRAF V600E更常见于高级别乳头状癌。晚期突变，特别是TP53、TERT启动子和PI3K/PTEN/AKT通路基因的突变，驱动进展并与侵袭性行为相关。大体上，PDTC和HGDTC通常较大（4-6厘米），实性且浸润性，但也存在被膜型。PDTC根据都灵标准进行组织学定义，需要实性/小梁/岛状生长模式，缺乏乳头状核特征，以及至少一个高级别特征。甲状腺外侵犯和血管浸润常见。HGDTC则保持分化架构，但表现出高核分裂率和/或肿瘤坏死。大多数是PTC的高级别变异型，而高级别滤泡性和嗜酸细胞型较少见。PDTC和HGDTC都可与或进展为未分化癌共存。免疫组织化学上，这些肿瘤表达角蛋白、TTF1、PAX8，并可变地表达甲状腺球蛋白，Ki-67指数通常升高。

在被膜性肿瘤的鉴别诊断中，也应考虑非滤