低卵巢储备症患者的个体化生育策略：从自然周期IVF到最小刺激疗法的临床转化价值

《Gyn?kologische Endokrinologie》：Kinderwunschtherapien bei verminderter und niedriger ovarieller Reserve

本文针对卵巢储备功能减退(DOR)患者缺乏标准化治疗方案的临床困境，系统探讨了自然周期IVF(NC-IVF)与最小刺激IVF(Min-Stim-IVF)的临床应用价值。研究通过多中心回顾性数据分析证实，低刺激方案能显著提升卵母细胞发育潜能和活产率，为个体化辅助生殖方案选择提供了循证依据。

　　

随着现代女性生育年龄的推迟，卵巢储备功能减退（DOR）已成为生殖医学领域日益突出的挑战。当女性卵巢中卵泡数量减少或质量下降时，常规的试管婴儿（IVF）治疗方案往往难以取得理想效果。更棘手的是，目前全球范围内对"DOR"缺乏统一诊断标准，不同研究使用的抗缪勒管激素（AMH）和窦卵泡计数（AFC）临界值各不相同，导致临床医生难以比较不同治疗方案的有效性，也无法为患者制定最优化的个体化策略。

传统的高剂量促性腺激素刺激方案在DOR患者中效果有限，甚至可能对卵母细胞质量产生负面影响。正是在这样的背景下，瑞士伯尔尼大学医院生殖医学中心的Isotta Martha Magaton和Michael von Wolff团队在《Gyn?kologische Endokrinologie》上发表了一项重要研究，系统评估了不同刺激方案对DOR患者的治疗效果，为临床实践提供了新的思路。

研究方法概述

研究团队通过多中心回顾性队列分析，比较了自然周期IVF（NC-IVF）、最小刺激IVF（Min-Stim-IVF）和常规刺激IVF（cIVF）三种方案的治疗效果。Min-Stim-IVF包含五种亚方案：单独使用克罗米芬（CC，25mg/5天）或芳香化酶抑制剂（AI，5mg/5天），单独使用低剂量促性腺激素（75-100IU/天），或两者联合使用。研究纳入2530名患者约5000个IVF周期数据，重点分析卵母细胞成熟度、受精率、胚胎发育潜能和活产率等指标。同时，研究还参考了OPTIMIST随机对照试验的重要发现，该试验比较了不同FSH剂量对低AFC患者的疗效。

卵巢储备评估与患者分层

卵巢储备指的是卵巢中原始卵泡的数量，这些卵泡从女性胎儿时期就开始不断减少。临床通常采用AMH和AFC结合的方式来评估卵巢储备功能。AMH<1.2ng/ml被视为DOR的临界值，而AFC<5则表明卵巢反应可能不佳。

研究采用了POSEIDON分类系统对患者进行精细分层，将DOR患者分为四组：组1（<35岁，AMH≥1.2ng/ml，AFC≥5）、组2（≥35岁，AMH≥1.2ng/ml，AFC≥5）、组3（<35岁，AMH<1.2ng/ml，AFC<5）和组4（≥35岁，AMH<1.2ng/ml，AFC<5）。这种分层有助于区分"预期反应不良"和"意外反应不良"的患者，为个体化治疗提供基础。

LOOP综合征的特殊考虑

对于伴有LOOP综合征（黄体期外排卵综合征）的DOR患者，研究指出其特点是卵泡在子宫内膜尚未充分准备的情况下过早排卵，影响胚胎着床。针对这一现象，研究人员提出了黄体期FSH抑制策略，包括使用高剂量孕酮和/或雌激素，甚至口服避孕药来调节排卵时间。

治疗策略比较分析

NC-IVF与Min-Stim-IVF的优势

数据分析显示，NC-IVF周期获得的卵母细胞成熟度显著高于cIVF（89% vs 82%），受精率也更高（70% vs 58%）。更重要的是，从合子到活产的概率在NC-IVF中达到0.16，而cIVF仅为0.06。Min-Stim-IVF各方案的表现介于NC-IVF和cIVF之间，但均优于传统高刺激方案。

这些结果表明，较低程度的卵巢刺激更有利于卵母细胞质量的保持。尽管cIVF能获得更多卵母细胞数量（AMH<1ng/ml时平均4.04个），但每个卵母细胞的发育潜能却明显降低。对于需要多次治疗周期积累足够胚胎的DOR患者而言，质量优于数量的策略可能更为合理。

刺激剂量的优化选择

OPTIMIST研究为此提供了重要证据：对于AFC<11的患者，增加FSH剂量（225-450IU/天）并未带来比标准剂量（150IU/天）更高的活产率。这一发现挑战了传统"剂量越高，效果越好"的观念，支持在DOR患者中采用更为温和的刺激策略。

成本效益与临床可行性

研究团队特别关注了不同治疗方案的成本效益。对于AMH<0.5ng/ml需要二次生育力保存的患者，分析显示Letrozol联合75-100IU促性腺激素的Min-Stim-IVF方案是获取10个成熟卵母细胞成本最低的选择（约4240欧元），显著低于cIVF方案（约7476欧元）。此外，NC-IVF和Min-Stim-IVF方案可以每月连续进行，无创的卵泡监测和无麻醉的取卵过程也减少了治疗相关的身心压力。

临床案例与实践意义

文章介绍了一名31岁女性患者的成功案例：AMH 0.3ng/ml，FSH约10IU/l，AFC仅为1。通过7个月内的7个NC-IVF周期（6次取卵），获得了6个囊胚并进行冷冻保存，预计活产机会超过80%。这一案例表明，即使卵巢储备极低，只要卵母细胞质量尚可，通过连续NC-IVF周期积累胚胎仍是可行的策略。

结论与展望

本研究通过大规模临床数据证实，对于DOR患者，NC-IVF和Min-Stim-IVF相比传统高刺激方案具有显著优势，体现在更高的卵母细胞质量、更好的胚胎发育潜能和更高的成本效益。这些发现为个体化生育治疗提供了重要依据，推动生殖医学从"追求卵母细胞数量"向"优化卵母细胞质量"的理念转变。

未来研究需要进一步明确不同DOR亚群的最佳刺激方案，并探索卵巢低反应的分子机制。同时，将患者报告结局（PRO）纳入疗效评估体系，全面衡量治疗对患者生活质量的影响，将是生殖医学发展的重要方向。