荷兰独立验证研究：CP-GEP（Merlin检测）在预测原发性皮肤黑色素瘤淋巴结转移及长期预后中的价值

《Annals of Surgical Oncology》：Independent Dutch Validation Study of CP-GEP (Merlin Assay) for the Prediction of Nodal Metastasis and Long-Term Outcome in Patients with Primary Cutaneous Melanoma

本研究针对早期黑色素瘤患者前哨淋巴结活检（SLNB）存在过度应用的问题，通过多中心回顾性研究验证CP-GEP模型的诊断效能。结果显示该模型对SLNB转移预测灵敏度达92.5%，阴性预测值（NPV）94.1%，特别在pT1b-pT2a亚组中NPV达93.3%，可使45.5%患者避免SLNB。CP-GEP低风险组5年无复发生存率（RFS）显著优于高风险组（89.6% vs 76.8%），为黑色素瘤精准分期提供非侵入性替代方案。

　　

在黑色素瘤治疗领域，前哨淋巴结活检（SLNB）长期以来被视为早期（IB-II期）患者的标准分期手段。然而这种微创手术仍存在明显局限：约75-85%接受SLNB的患者最终结果显示淋巴结未转移，意味着多数患者承受了不必要的手术风险。随着免疫治疗和靶向治疗向早期疾病阶段推进，临床迫切需要更精准的无创分层工具来优化治疗决策。

为此，荷兰癌症研究所的Lisanne P. Zijlker团队在《Annals of Surgical Oncology》发表了针对CP-GEP（临床病理基因表达谱）模型的独立验证研究。该研究回顾性分析了243例2007-2015年间的临床I/II期黑色素瘤患者样本，通过检测8个肿瘤相关基因（MLANA、GDF15、CXCL8、LOXL4、TGFBR1、ITGB3、PLAT、SERPINE2）表达谱，结合年龄和Breslow厚度等临床变量，构建二元风险分层模型。

研究采用定量聚合酶链反应（qPCR）技术对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织样本进行基因表达分析，严格遵循前哨淋巴结活检的标准化操作流程（包括淋巴闪烁显像和病理学评估）。统计分析涵盖诊断准确性指标（灵敏度、特异性等）和生存分析（Kaplan-Meier曲线和Cox回归模型），中位随访时间达91个月。

研究结果

CP-GEP模型对SLNB转移的预测效能：在全队列（T1-T4）中，CP-GEP灵敏度为92.5%（95% CI 81.8-97.9%），特异性为33.7%（95% CI 27.0-40.9%），阳性预测值（PPV）28.0%，阴性预测值（NPV）94.1%。特别在T1期患者中表现最佳，NPV达95.2%，SLNB减少率（RR）为80.8%；在临床决策困难的pT1b-pT2a亚组中，NPV为93.3%，SLNB减少率达45.5%。

长期生存分析：CP-GEP低风险组5年无复发生存率（RFS）为89.6%（95% CI 79.5-94.9），显著高于高风险组的76.8%（95% CI 69.8-82.4）。在SLNB阴性患者中，低风险组5年RFS（90.5% vs 82.1%）、远处转移无生存率（DMFS）（96.8% vs 86.7%）和黑色素瘤特异性生存率（MSS）（98.4% vs 93.4%）均持续优于高风险组。

风险分层与临床病理特征关联：CP-GEP低风险患者更倾向于具有更薄的Breslow厚度（中位1.2 mm vs 2.1 mm）、更低溃疡发生率（1.5% vs 32.0%）和更早的AJCC分期（IA期29.4% vs 2.3%），证实模型与已知预后因素的一致性。

讨论与结论

该研究首次在荷兰人群中验证了CP-GEP模型的双重价值：既可作为SLNB的替代方案减少不必要手术，又能提供超越SLNB的预后信息。值得注意的是，模型在SLNB阴性患者中仍能识别出高风险人群（5年RFS降低8.4%），提示其可能捕获SLNB假阴性病例（文献报道假阴性率9-21%）。

与既往研究相比，该验证队列显示出高度一致性（灵敏度91-94%，NPV90-97%），强化了CP-GEP的临床适用性。特别对于SLNB指征存在争议的pT1b-pT2a患者，模型可避免近半数手术，同时保持低于5%的淋巴结转移漏诊率。

研究者同时指出局限性：单中心回顾性设计可能引入选择偏倚，队列中10.7%的pT4患者（均为高风险）可能影响整体特异性。未来需在前瞻性研究中验证"以CP-GEP替代SLNB"策略对辅助治疗决策的影响，尤其在新辅助治疗时代需重新评估SLNB的治疗价值。

该研究为黑色素瘤精准医疗提供重要工具，CP-GEP模型有望成为特定亚组患者非侵入性风险分层的标准选项，推动黑色素瘤管理向更个体化、微创化方向发展。