选择性IDO1抑制剂KHK2455通过调节先天与适应性免疫增强PD-L1阻断在黑色素瘤模型中的抗肿瘤疗效

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：A selective IDO1 inhibitor, KHK2455, improves efficacy of PD-L1 blockade by modulating both innate and adaptive immunity in a mouse melanoma model

本研究针对IDO1抑制剂单药疗效不足的临床困境，探索了KHK2455联合PD-L1阻断的协同机制。通过小鼠黑色素瘤模型发现，联合治疗可显著降低肿瘤及血浆中KYN水平，并通过激活中性粒细胞、巨噬细胞等先天免疫通路，增强PD-L1阻断的抗肿瘤效果，为IDO1抑制剂的临床应用提供了新的免疫调控视角。

　　

免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为癌症治疗带来了革命性突破，然而临床实践中仍有大量患者对PD-1/PD-L1单药治疗无应答。研究表明，干扰素γ（IFN-γ）诱导的吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）活化可能通过色氨酸（Trp）-犬尿氨酸（Kyn）代谢通路介导免疫抑制，但IDO1抑制剂联合ICIs的临床试验结果却屡屡受挫。这种理想与现实的落差，促使科学家们深入探索IDO1抑制在肿瘤微环境（TME）中的真实作用机制。

在这项发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》的研究中，日本科研团队利用表达NY-ESO-1抗原的B16-F10-Luc黑色素瘤小鼠模型，系统评估了选择性IDO1抑制剂KHK2455与抗PD-L1抗体联合治疗的协同效应。研究通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术定量分析色氨酸代谢物，并采用NanoString nCounter Mouse PanCancer IO 360 Panel进行770个免疫相关基因的转录组分析，从代谢调控与免疫微环境重塑双视角揭示了联合疗法的独特作用机制。

主要技术方法

研究建立B16.F10.Luc.NY-ESO-1黑色素瘤小鼠模型（n=10-15/组），通过长期疗效观察（43天）和短期机制研究（10天）双路径设计，采用LC-MS/MS检测血浆与肿瘤中色氨酸代谢物浓度，运用NanoString技术进行免疫细胞分型评分和差异基因表达分析，结合通路富集分析解析免疫调控网络。

联合治疗显著增强抗肿瘤效果

虽然KHK2455单药未能显著抑制肿瘤生长，但其与PD-L1阻断联用使肿瘤消失率从10%（单药组）提升至60%，中位生存期显著延长（P<0.05）。短期疗效评估显示，联合治疗组的肿瘤生长抑制率（TGI_AUC）达到61.2%，显著高于PD-L1单药组的47.2%（P<0.05）。

IDO1抑制有效调控色氨酸代谢

KHK2455使肿瘤Kyn浓度降低70%以上，血浆Kyn/Trp比值下降60%。值得注意的是，PD-L1单药治疗反而升高肿瘤Kyn水平，机制研究发现其与IFN-γ诱导的IDO1反馈性激活有关，而KHK2455可剂量依赖性地逆转这一效应。

先天免疫通路被特异性激活

细胞分型显示联合治疗显著提升CD45⁺细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和耗竭CD8⁺T细胞评分（P<0.05）。差异基因分析发现KHK2455单药主要上调吞噬体、自然杀伤（NK）细胞等先天免疫通路，而PD-L1阻断则偏向Th1/Th2等适应性免疫通路。联合治疗同时激活两大免疫体系，其中27个差异基因特异性地在联合组中高表达。

免疫评分体系验证协同机制

研究者创新性构建小鼠肿瘤炎症签名（mTIS）评分体系，发现联合治疗虽未进一步提升适应性免疫评分，但通过激活FcγR⁺效应细胞（如NK细胞、巨噬细胞）增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）作用，这为具有ADCC活性的avelumab等临床用药提供了理论依据。

结论与展望

本研究突破传统认知，揭示IDO1抑制联合PD-L1阻断通过"双轨制"免疫激活模式——既强化PD-L1阻断主导的适应性免疫，又通过KHK2455激活先天免疫系统——产生协同抗肿瘤效应。这种独特机制为临床失败IDO1抑制剂提供了新的研发方向，提示应针对肿瘤IDO1表达水平进行患者分层，并探索与其他先天免疫激活策略的联合方案。尽管研究局限于单一动物模型和转录组层面，但其构建的mTIS评分体系为临床前免疫治疗评价提供了新工具，而关于中性粒细胞/巨噬细胞功能极化的深入机制，仍有待单细胞测序等技术的进一步解析。