Th7R预测小细胞肺癌化疗免疫治疗应答及生存期的新机制研究

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Th7R predicts chemo-immunotherapy response and survival in small cell lung cancer

本研究针对小细胞肺癌缺乏有效免疫治疗生物标志物的临床困境，通过分析47例广泛期小细胞肺癌患者外周血样本，首次证实Th1样CD4+T细胞亚群Th7R（TCF7+IL-7R+）与化疗免疫治疗组的无进展生存期显著正相关，并揭示其与GZMK+GZMB-前体耗竭CD8+T细胞（Tpex

　　

在肺癌治疗领域，小细胞肺癌（SCLC）始终是临床医生面临的重大挑战。尽管这种恶性肿瘤对铂类联合依托泊苷的化疗方案表现出较高的初始敏感性，但患者往往在短期内出现耐药和复发，导致长期生存率极不理想。近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICB）的应用，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的治疗格局出现了转机——IMpower133和CASPIAN临床试验证实，抗PD-L1抗体联合化疗能够显著延长患者生存期，并在生存曲线上呈现出引人注目的“长尾效应”。然而，一个关键的科学难题随之浮现：为何仅有部分患者能够从免疫治疗中持久获益？

问题的核心在于生物标志物的缺失。与非小细胞肺癌（NSCLC）不同，小细胞肺癌肿瘤细胞的PD-L1表达水平普遍偏低甚至阴性，使得这一在非小细胞肺癌中有效的预测指标在小细胞肺癌中失去指导价值。肿瘤突变负荷（TMB）作为另一个潜在标志物，其临床可靠性仍有待证实。这种生物标志物的空白状态，不仅影响免疫检查点抑制剂的精准应用，也制约着双特异性抗体等新兴免疫疗法的发展。更深入的问题在于：小细胞肺癌肿瘤微环境（TME）中究竟存在着怎样的免疫细胞互作网络？哪些关键免疫细胞亚群决定了治疗应答的差异？

为了解开这些谜团，研究人员将目光投向了近年来免疫学研究的热点——前体耗竭CD8⁺T细胞（T_pex）。这类细胞表达TCF7和IL-7受体，虽然表面携带PD-1分子，却保持自我更新能力，被视为PD-1阻断治疗后CD8⁺T细胞增殖爆发的“源头活水”。然而，T_pex的生成与维持离不开CD4⁺T细胞的辅助作用，特别是在肿瘤微环境中形成高内皮小静脉（HEVs）等T细胞浸润通道方面，CD4⁺T细胞扮演着不可或缺的角色。

前期研究中，团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，在非小细胞肺癌响应派姆单抗治疗的患者外周血中发现了一种新型Th1样CD4⁺T细胞亚群。这类细胞同时表达TBX21和IFN-γ，但转录组和表观遗传特征与经典Th1细胞存在显著差异，因其高表达TCF7和IL-7受体而被命名为“Th7R”。在早期非小细胞肺癌中，Th7R细胞的存在与术后无病生存期显著相关，而经典Th1细胞则无此关联。这些发现引出了一个更具挑战性的科学问题：Th7R细胞在小细胞肺癌的免疫治疗中是否同样发挥着关键作用？它们与T_pex之间是否存在功能上的联系？

本研究的主要技术方法包括：收集47例接受一线化疗或化疗免疫治疗的广泛期小细胞肺癌患者外周血样本，通过质谱流式细胞术（CyTOF）进行免疫表型分析；使用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验评估Th7R等T细胞亚群与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关联；通过Pearson相关性分析探究CD4⁺T细胞亚群与CD8⁺T细胞亚群之间的数值关系。

外周血Th7R是ES-SCLC中最主要的CD4⁺T细胞亚群之一

研究人员首先对47例广泛期小细胞肺癌患者基线外周血中的CD4⁺T细胞亚群进行了系统分析。结果显示，CXCR3⁺CCR4^-CCR6^-的经典Th1细胞占比最高（15.97±1.53%），而CXCR3^±CCR4^-CCR6⁺的Th7R细胞位居第二（9.45±0.74%），这一分布模式与晚期和早期非小细胞肺癌中的发现一致。当以200天无进展生存期为界将患者分为应答组与非应答组时，只有Th7R细胞在应答组中显著富集，而Th1、Th17和调节性T细胞（Tregs）均无显著差异。

外周血Th7R预测ES-SCLC患者的PFS和OS

按中位比例将患者分为Th7R高、低表达组后，生存分析显示Th7R高表达组的中位无进展生存期显著优于低表达组（174天 vs 150天）。更为重要的是，Th7R高表达组的总生存期同样显著延长（445天 vs 241天），而Th1、Th17和Tregs亚群均未显示出预测价值。相关性分析进一步证实，Th7R比例与无进展生存期呈显著正相关，与总生存期也呈现正向趋势。

Th7R可作为化疗免疫治疗疗效的预测标志物

按治疗方案分层分析发现，在单纯化疗组中，Th7R高低表达组间的无进展生存期无显著差异；然而在化疗免疫治疗组中，Th7R高表达患者的中位无进展生存期显著延长（240天 vs 164天）。这一结果提示Th7R并非预测化疗反应的敏感指标，而是特异性参与免疫检查点阻断治疗的应答过程。

Th7R细胞与GZMK⁺GZMB^-CD8⁺T细胞存在数量相关性

通过分析CD4⁺与CD8⁺T细胞亚群间的关联，研究人员发现经典Th1细胞与GZMB⁺细胞毒性T细胞（CTLs）显著正相关，而与GZMK⁺T_pex无显著关联。相反，Th7R细胞与GZMB⁺CTLs呈负相关，却是唯一与GZMK⁺T_pex显著正相关的CD4⁺T细胞亚群。这一互补性的关联模式提示，在传统的Th1-CTL轴之外，可能存在着一条专门调控长期免疫应答的Th7R-T_pex新轴系。

研究结论与讨论部分指出，Th7R与T_pex不仅在外周血频率上呈现显著正相关，更在分子表型上具有高度相似性——二者均表达IL-7R、TCF7和LEF1等维持干细胞特性的关键分子，而经典Th1细胞则缺乏这些特征。这种表型上的同源性为Th7R-T_pex轴的存在提供了理论依据。尤为重要的是，研究人员发现Th7R细胞独特表达CXCL13和淋巴毒素β等参与三级淋巴结构（TLSs）形成的细胞因子，而T_pex则通过表达CD62L识别高内皮小静脉，进而浸润肿瘤微环境并定植于三级淋巴结构中。这种空间分布上的互补性暗示着Th7R可能为T_pex构建了进入肿瘤微环境的“门户”和定居的“生态位”。

该研究的临床意义在于首次将Th7R确立为小细胞肺癌免疫治疗的潜在生物标志物。对于接受化疗免疫治疗的患者，基线Th7R水平越高，无进展生存期获益越显著。鉴于T_pex被公认为PD-1阻断治疗后CD8⁺T细胞增殖爆发的源泉，Th7R通过数值关联间接反映了T_pex储备状况，因而可作为预测免疫检查点抑制剂疗效的间接指标。从治疗策略角度，通过干预手段提升Th7R水平可能促进T_pex的诱导与扩增，从而增强免疫治疗效果。

本研究也存在一定局限性。所有分析均基于外周血单个核细胞（PBMCs），虽临床实用性强，但未必完全反映肿瘤微环境的复杂免疫景观。此外，这是一项单中心回顾性研究，样本量相对有限，未能根据小细胞肺癌分子亚型进行分层分析。

总之，这项发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》的研究不仅证实了Th7R在小细胞肺癌免疫治疗预测中的价值，更揭示了Th7R-T_pex轴这一新型免疫调控机制。该发现为理解肿瘤免疫循环提供了新视角，为小细胞肺癌精准免疫治疗的发展奠定了重要基础。