肝动脉灌注化疗联合仑伐替尼和PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期不可切除肝内胆管癌的疗效与安全性回顾性研究

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Efficacy and safety of hepatic arterial infusion chemotherapy plus lenvatinib and PD-1/PD-L1 inhibitors versus systemic chemotherapy plus lenvatinib and PD-1/PD-L1 inhibitors in advanced unresectable cholangiocarcinoma: a retrospective cohort study

本研究针对晚期不可切除肝内胆管癌(iCCA)治疗难题，通过回顾性队列研究比较了肝动脉灌注化疗(HAIC)联合仑伐替尼和PD-1/PD-L1抑制剂三联疗法与系统性化疗三联疗法的疗效。结果显示HAIC组客观缓解率(ORR)达59.4%，中位总生存期(OS)延长至24.1个月，且安全性可控，为iCCA患者提供了新的治疗选择。

　　

肝内胆管癌(iCCA)作为第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，其治疗一直是临床面临的重大挑战。超过60%的患者在确诊时已处于不可切除的晚期阶段，即使采用标准的吉西他滨为基础化疗方案，中位生存期仍不足12个月。尽管近年来免疫检查点抑制剂联合化疗的方案（如TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究）将中位总生存期(OS)延长至12-13个月，但长期生存获益依然有限，这凸显了开发更有效治疗策略的迫切性。

在这一背景下，肝动脉灌注化疗(HAIC)因其能够提供持续高浓度的肝内药物暴露，同时限制全身毒性，引起了研究人员的广泛关注。HAIC通过肝动脉直接输注化疗药物，绕过肝脏首过代谢，不仅能有效诱导肿瘤坏死，还能促进免疫原性细胞死亡(ICD)，增强抗原释放和免疫敏化作用。而仑伐替尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，不仅能抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)通路，还能通过肿瘤血管正常化作用改善肿瘤微环境，减轻缺氧，缓解VEGF介导的免疫抑制。PD-1/PD-L1抑制剂则能恢复耗竭T细胞功能，增强对残留肿瘤细胞的细胞毒性免疫应答。这三种治疗方式的协同作用为晚期iCCA患者，特别是肝脏主导型疾病患者提供了新的希望。

为了验证这一理论，研究人员开展了一项回顾性队列研究，比较了HAIC联合仑伐替尼和PD-1/PD-L1抑制剂的三联疗法与系统性化疗三联疗法在晚期不可切除iCCA患者中的疗效和安全性。该研究纳入了2019年1月至2023年12月期间在复旦大学附属中山医院厦门医院收治的67例患者，其中32例接受HAIC为基础的三联治疗，35例接受系统性三联治疗。研究采用逆概率处理加权(IPTW)方法调整基线不平衡因素，通过Kaplan-Meier生存分析和Cox回归模型评估治疗对总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的影响。

研究团队主要采用了以下关键技术方法：通过回顾性收集经组织学确诊的iCCA患者临床资料，建立标准化数据库；采用逆概率处理加权(IPTW)统计方法平衡治疗组间基线特征差异；依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版进行肿瘤反应评估；按照常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版进行安全性分析；通过Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型进行生存分析。

疗效结果和一线治疗后评估

研究结果显示，HAIC为基础的三联疗法在肿瘤控制方面显著优于系统性治疗。HAIC组的客观缓解率(ORR)达到59.4%，远高于系统性治疗组的20.0%(P<0.001)；疾病控制率(DCR)分别为90.6%和68.6%(P<0.001)。HAIC组的中位肿瘤缩小程度也显著更优(+6.5 mm对比-1.0 mm，P=0.002)。在局部控制率方面，HAIC组达到93.8%，系统性治疗组为66.7%(P=0.006)；远处控制率虽然HAIC组有更好趋势(90.3%对比72.7%)，但差异未达到统计学意义(P=0.071)。这些数据表明HAIC为基础的治疗策略在控制局部疾病进展方面具有明显优势。

IPTW加权前后的Kaplan-Meier生存分析

生存分析显示，在未调整的情况下，HAIC组的中位OS为24.1个月，系统性治疗组为15.5个月，但差异未达到统计学意义(P=0.130)。然而，经过IPTW调整后，Kaplan-Meier分析显示HAIC为基础的三联疗法显著改善了OS(P=0.010)。同样，在PFS方面，无论是调整前还是调整后，HAIC组均显示出显著优于系统性治疗组的结果(IPTW调整后P=0.020)。这一结果表明，在平衡基线混杂因素后，HAIC为基础的治疗策略在生存获益方面的优势更加明显。

预后因素的单变量分析

单因素分析确定了多个与OS显著相关的预后因素，包括既往手术切除史、较小肿瘤尺寸、无转移、较早TNM分期、较好的ECOG-PS评分、较长的一线治疗持续时间、维持治疗、二线治疗以及较好的肝功能(C1-ALBI)。这些因素被纳入多变量Cox回归模型以评估它们对生存结果的独立影响。

IPTW加权前后的多变量Cox回归分析

多变量Cox回归分析显示，术后复发、一线治疗方案、治疗持续时间、维持治疗、TNM分期(C1)和基线中性粒细胞-淋巴细胞比率(C1-NLR)与OS改善显著相关。特别值得注意的是，HAIC治疗显示出保护效应，与系统性治疗相比，风险比(HR)为0.365(95% CI: 0.166-0.802，P=0.012)。经过IPTW调整后，HAIC组的OS风险比进一步改善至0.221(95% CI: 0.070-0.693，P=0.010)，为HAIC为基础的治疗效果提供了更强有力的证据。同样，HAIC治疗也是PFS的显著保护因素(HR[95%CI]: 0.056[0.005，0.634]，P=0.020)。IPTW调整后，PFS的风险比为0.129(0.028，0.592)，P<0.008，表明HAIC为基础的治疗在疾病控制方面也具有显著优势。

安全特征

两种治疗方案的安全性特征相当。HAIC组和系统性治疗组的≥3级不良事件(AEs)发生率分别为15.6%和22.9%，与TOPAZ-1研究中报道的约25%的发生率一致。最常见的不良反应包括高血压、手足综合征和骨髓抑制，均处于可控范围。研究期间未发生治疗相关死亡事件。特别有意义的是，发生免疫相关不良事件(irAEs)的患者疾病进展率显著较低(14%对比45.3%，P=0.034)，提示irAEs可能作为免疫激活有效的替代标志物。

研究结论与讨论

本研究通过严谨的统计学方法证实，HAIC联合仑伐替尼和PD-1/PD-L1抑制剂的三联疗法在不可切除iCCA患者中显示出卓越的治疗价值。其优势体现在三个方面：优异的肿瘤控制能力(ORR 59.4%，DCR 90.6%)、显著的生存获益(中位OS 24.1个月)以及良好的安全性特征。

从机制角度分析，HAIC通过局部高浓度化疗药物诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，释放大量肿瘤抗原；仑伐替尼通过血管正常化改善肿瘤微环境，增强免疫细胞浸润；PD-1/PD-L1抑制剂则解除T细胞功能抑制，三者形成协同抗肿瘤效应。这一多重机制共同作用，可能解释了HAIC组观察到的持久治疗反应。

研究还发现，系统性炎症标志物如中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)和C反应蛋白(CRP)与预后密切相关，动态监测这些指标可能有助于识别最可能从HAIC方案中获益的患者群体。同时，免疫相关不良事件与较低进展率的关联性，也为临床评估免疫治疗活性提供了实用参考。

尽管本研究存在回顾性设计的局限性，但通过IPTW方法有效平衡了基线差异，结果具有重要临床意义。HAIC为基础的三联疗法为晚期iCCA患者，特别是肝脏主导型疾病患者提供了有前景的治疗选择，其疗效优于当前标准治疗方案。

该研究的发现为晚期胆管癌的治疗策略提供了重要循证依据，支持将局部治疗与全身性靶向和免疫治疗有机结合的治疗理念。未来需要前瞻性随机对照试验进一步验证这一结果，并探索更精准的生物标志物来优化患者选择。随着对肿瘤免疫微环境认识的深入，HAIC联合靶向和免疫治疗的模式有望成为晚期iCCA标准治疗的重要组成部分，为这一难治性疾病患者带来新的希望。