仑伐替尼在晚期甲状腺癌中的免疫调节作用：聚焦髓系细胞的重编程机制

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Immunomodulatory effects of lenvatinib in patients with advanced thyroid cancer

本研究针对仑伐替尼治疗晚期甲状腺癌的免疫调节机制展开深入探索。研究人员通过建立横断面和纵向患者队列，结合体外实验发现，仑伐替尼不仅能改变免疫细胞亚群比例，还能显著调节炎症蛋白质组，抑制单细胞促炎因子分泌，增强抗肿瘤免疫反应。更重要的是，该药物还能通过代谢重编程和肿瘤细胞表型调控发挥多重免疫调节作用，为联合免疫治疗提供了理论依据。

　　

在甲状腺癌治疗领域，仑伐替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已被批准用于治疗放射性碘难治性晚期甲状腺癌。尽管该药物在初始治疗中显示出较高的应答率，但患者往往会在治疗后出现耐药性，导致疾病进展。近年来，研究表明肿瘤微环境(TME)中的免疫细胞，特别是髓系细胞，在肿瘤发生发展中扮演着关键角色。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)作为TME中最丰富的免疫细胞之一，通过分泌促肿瘤因子和重塑代谢环境促进肿瘤进展。然而，仑伐替尼如何影响这些免疫细胞的功能及其在抗肿瘤免疫中的作用尚不清楚。

为了解决这一科学问题，由Radboud大学医学中心Romana T. Netea-Maier教授领导的研究团队在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上发表了最新研究成果。研究人员通过建立多组患者队列，结合体外实验系统探讨了仑伐替尼在晚期甲状腺癌患者中的免疫调节作用，特别关注了其对髓系细胞的影响。

研究团队首先建立了横断面队列（16例接受仑伐替尼治疗的患者和15例未治疗患者）和纵向队列（8例患者在治疗前和治疗后>1个月采集样本）。通过全面的免疫分析，包括细胞亚群计数、蛋白质组学分析和体外细胞因子检测，研究人员发现仑伐替尼治疗能够显著改变患者的免疫特征。

主要技术方法

研究采用多中心临床队列设计，包括横断面和纵向样本收集。通过Olink蛋白质组学平台分析92种炎症相关蛋白的表达谱。利用体外细胞培养模型研究药物对单核细胞和PBMCs的功能影响，并通过Seahorse代谢分析仪评估细胞代谢变化。采用流式细胞术分析肿瘤细胞表面标志物表达，同时通过ELISA和化学发光法检测细胞因子和活性氧(ROS)水平。

免疫细胞亚群变化

研究发现仑伐替尼治疗与系统性淋巴细胞计数增加和中性粒细胞计数减少相关。在纵向队列中，治疗后绝对淋巴细胞计数显著增加，而中性粒细胞计数明显下降，导致中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)降低，这表明适应性免疫系统可能被激活。

蛋白质组学改变

Olink蛋白质组学分析显示，仑伐替尼治疗显著改变了炎症蛋白质组的表达谱。在两个队列中均一致上调的蛋白包括血管内皮生长因子A(VEGFA)、CC趋化因子配体11(CCL11)、基质金属蛋白酶10(MMP-10)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)。这些变化反映了仑伐替尼治疗引起的系统性免疫调节效应。

单核细胞功能调节

体外实验表明，仑伐替尼以剂量依赖的方式抑制单核细胞产生白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-8和IL-10的能力。值得注意的是，来自仑伐替尼治疗患者的单核细胞表现出更高的IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)和肿瘤坏死因子(TNF)产生能力，而PBMCs则显示出更强的γ干扰素(IFN-γ)产生能力。

代谢和功能改变

Seahorse代谢分析显示，仑伐替尼处理的单核细胞糖酵解功能显著降低，而活性氧(ROS)产生增加。然而，药物的这些代谢改变并不影响单核细胞的吞噬功能，表明仑伐替尼对髓系细胞功能的调节具有特异性。

肿瘤细胞表型改变

在TPC-1甲状腺癌细胞系中，仑伐替尼处理改变了细胞的分泌蛋白质组，并上调了主要组织相容性复合体I类(MHC-I)、程序性死亡配体1(PD-L1)和CD40的表达。这些变化表明仑伐替尼可能通过增强肿瘤细胞的免疫原性来调节抗肿瘤免疫反应。

研究结论与意义

该研究全面揭示了仑伐替尼在晚期甲状腺癌中的多重免疫调节作用。研究结果表明，仑伐替尼不仅通过直接抑制肿瘤生长发挥抗肿瘤作用，还通过调节免疫细胞功能、改变炎症蛋白质组表达、重编程细胞代谢以及调节肿瘤细胞免疫表型等多种机制影响抗肿瘤免疫反应。

特别值得注意的是，仑伐替尼对髓系细胞的调节作用可能有助于逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态。药物对单核细胞/巨噬细胞功能的调节，特别是对促肿瘤细胞因子产生的抑制和对抗肿瘤介质产生的增强，表明其可能将肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)从促肿瘤表型重编程为抗肿瘤表型。

此外，研究发现仑伐替尼能够上调肿瘤细胞表面MHC-I和CD40的表达，这可能会增强肿瘤细胞的免疫原性，使其更容易被T细胞识别和攻击。虽然PD-L1的上调可能代表一种适应性免疫抵抗机制，但这同时也为联合免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗提供了理论依据。

这项研究为理解仑伐替尼的免疫调节机制提供了重要见解，为开发新的联合治疗策略奠定了基础。研究发现的治疗相关生物标志物（如VEGFA、CCL11、MMP-10和TRAIL）可能在未来用于监测治疗反应和预测耐药性。尽管研究存在样本量有限和主要依赖体外模型的局限性，但多组学方法的运用为全面理解仑伐替尼的免疫调节作用提供了有价值的信息。

总之，该研究不仅深化了我们对仑伐替尼作用机制的理解，还为改善晚期甲状腺癌患者的治疗结局提供了新的思路。特别是仑伐替尼与免疫检查点抑制剂的联合使用，可能成为未来治疗的重要方向，为克服耐药性和提高治疗效果开辟新的途径。