阿特珠单抗抗药抗体升高与晚期非小细胞肺癌不良预后的相关性研究

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Elevated antidrug antibodies against atezolizumab and associated clinical outcomes in advanced non-small-cell lung cancer

本研究针对阿特珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)过程中抗药抗体(ADA)可能影响疗效的问题，通过回顾性分析86例患者样本，发现治疗3周后ADA水平显著升高(≥1000 ng/mL)与较短的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著相关。研究证实高ADA水平会导致血药浓度降低，且独立预测不良预后，为免疫检查点抑制剂个体化治疗提供了重要监测指标。

　　

免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)的出现为晚期非小细胞肺癌(Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC)的治疗带来了革命性突破。其中，阿特珠单抗(Atezolizumab)作为程序性死亡配体-1(Programmed Death-Ligand 1, PD-L1)抑制剂，在III期OAK试验中显示出优于多西他赛的生存获益。然而，临床实践中仍有相当部分患者出现原发性耐药，这促使研究人员探索影响治疗效果的潜在机制。

近年来，抗药抗体(Antidrug Antibody, ADA)的形成被认为是可能影响免疫治疗效果的重要因素之一。ADA能够改变治疗性抗体的药代动力学和药效学特性，可能导致药物有效性降低或引发不良免疫反应。值得注意的是，与其它免疫检查点抑制剂相比，阿特珠单抗引发的ADA发生率较高，但在NSCLC领域的相关研究尚不充分。

为了解决这一临床问题，由Miran Jang和Chan Kim共同领导的研究团队开展了一项回顾性研究，旨在评估晚期NSCLC患者接受阿特珠单抗单药治疗后ADA水平的动态变化，并深入分析ADA与临床预后之间的关联。该研究结果发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》期刊，为临床医生提供了重要的循证医学依据。

研究团队采用了几项关键技术方法：首先，他们通过酶联免疫吸附测定(ELISA)检测了86例患者基线期和治疗3周后的血浆ADA水平及阿特珠单抗浓度；其次，使用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型评估ADA状态与无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)和总生存期(Overall Survival, OS)的相关性；此外，所有患者均来自三星医疗中心的真实世界队列，且肿瘤反应评估严格遵循RECIST 1.1标准。

患者特征

研究纳入了86例2018年8月至2022年9月期间接受阿特珠单抗单药治疗(1200 mg/3周)的晚期NSCLC患者。中位年龄67岁，男性占84.9%，所有患者均接受二线及以上治疗。组织学类型以腺癌(58.1%)和鳞癌(30.2%)为主。

阿特珠单抗ADA水平的血浆检测结果

与基线期相比，治疗3周后ADA水平显著升高(中位数从0升至530.3 ng/mL，p<0.001)。采用1000 ng/mL作为临界值，37.2%的患者被归类为ADA高水平组。当使用中位数作为临界值时，50%的患者呈现高ADA水平。

基于抗药抗体水平的临床结局

ADA高水平组患者的治疗反应显著较差，90.6%出现疾病进展(Progressive Disease, PD)，且无患者达到部分缓解(Partial Response, PR)或完全缓解(Complete Response)。相比之下，ADA低水平组中仅63.0%出现PD，20.4%达到PR或CR。

生存分析进一步证实了ADA的预后价值：ADA高水平组患者具有更短的PFS(风险比[Hazard Ratio, HR]=1.86)和OS(HR=1.92)。使用中位值作为临界值的敏感性分析得出了相似结论。

ADA状态与阿特珠单抗浓度的相关性

治疗3周后，阿特珠单抗血药浓度与ADA水平呈负相关。ADA≥1000 ng/mL的患者药物浓度显著降低，这一现象在使用中位数作为临界值的分析中也得到验证。

基于PD-L1表达的ADA水平对阿特珠单抗疗效的影响

无论PD-L1表达状态如何，ADA高水平组患者的客观缓解率(Object Response Rate, ORR)均显著降低。值得注意的是，PD-L1阳性患者中ORR的绝对降幅更为明显(26.7% vs 12.5%)，提示ADA可能对预期获益更大的患者群体影响更为显著。

基于ADA状态的PFS和OS多变量分析

在校正年龄、性别、吸烟状态、PD-L1表达、白蛋白和衍生中性粒细胞-淋巴细胞比值(derived Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, dNLR)后，高ADA水平仍是PFS(调整后HR=1.6)和OS(调整后HR=1.9)的独立预测因素。使用中位数作为临界值的分析结果保持一致。

研究结论与讨论部分指出，阿特珠单抗治疗早期(3周)出现显著升高的ADA水平与不良临床结局密切相关。ADA高水平与血药浓度降低的关联性表明，ADA可能通过中和药物或加速其清除而降低疗效。这一发现强调了在治疗初期进行ADA监测的重要性，特别是对于可能快速产生ADA反应的患者群体。

然而，该研究仅评估了两个时间点(基线和治疗3周后)的ADA水平，无法区分短暂性ADA阳性与持续性高滴度ADA。此外，研究聚焦于接受后线治疗的患者，而当前临床实践更倾向于一线使用免疫检查点抑制剂或联合化疗方案，这可能需要后续研究验证ADA在不同治疗场景下的临床意义。

未来研究有必要深入探讨ADA形成的分子机制，并开发相应的干预策略。同时，需要进一步分析ADA的生物学特性，包括中和性与非中和性活性、IgG/IgM亚类分布以及抗体亲和力等，以更精确地评估ADA的临床相关性。

该研究的创新性在于首次系统揭示了阿特珠单抗治疗NSCLC过程中早期ADA反应的临床意义，为个体化免疫治疗提供了新的生物标志物。通过早期识别高ADA风险患者，临床医生可及时调整治疗策略， potentially improving therapeutic outcomes。