CD25靶向近红外光免疫疗法联合瘤内IL-15增强抗PD-1免疫治疗效果的研究

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Combined CD25-targeted near infrared photoimmunotherapy (NIR-PIT) and intratumor IL-15 enhance the effectiveness of anti-PD-1 immunotherapy

本研究针对抗PD-1单抗治疗响应率低的问题，开展了CD25靶向近红外光免疫疗法(NIR-PIT)联合瘤内IL-15增强抗PD-1疗效的探索。结果表明，三联疗法通过显著提高CD8+/Treg比值，在高度免疫原性肿瘤模型中实现90%完全缓解率，并诱导长期免疫记忆。该策略为改善免疫检查点抑制剂疗效提供了新思路。

　　

免疫检查点抑制剂的出现为癌症治疗带来了革命性突破，然而临床实践中仅有15-30%的患者能够从中获益，部分患者甚至会出现超进展现象。问题的关键在于肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)中免疫细胞的组成格局——当调节性T细胞(Regulatory T Cells, Tregs)占据主导而CD8⁺T细胞稀疏时，免疫治疗往往难以奏效。如何将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，成为提高免疫治疗响应的关键科学问题。

近日发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》的研究中，Makoto Kano团队开发了一种创新性的联合治疗策略。研究人员巧妙地将CD25靶向近红外光免疫疗法(Near-infrared Photoimmunotherapy, NIR-PIT)与瘤内白细胞介素-15(Interleukin-15, IL-15)注射相结合，旨在重塑肿瘤免疫微环境，从而增强抗程序性死亡蛋白1(Programmed Cell Death Protein 1, PD-1)单克隆抗体(monoclonal Antibody, mAb)的治疗效果。

研究团队采用的核心技术方法包括：使用CD25-F(ab')₂片段与IR700染料构建抗体-光吸收偶联物(Antibody-photo Absorber Conjugate, APC)；建立高度免疫原性MC38-Luc和低免疫原性MOC2小鼠肿瘤模型；通过近红外光照射实施靶向治疗；利用流式细胞术和多重免疫组化分析肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor-infiltrating Lymphocytes, TILs)变化；采用生物发光成像监测肿瘤活性。

联合瘤内IL-15和CD25靶向NIR-PIT在体内显示显著疗效

研究人员首先在高度免疫原性MC38-Luc肿瘤模型中评估了IL-15与NIR-PIT联合治疗的效果。荧光成像证实APC在肿瘤部位特异性聚集，并在近红外光照射后发生光激活。生物发光成像显示，联合治疗组癌细胞活性显著抑制，肿瘤生长受到明显控制，生存期显著延长，但尚未达到完全缓解(Complete Response, CR)。

联合疗法显著提升CD8⁺/Treg比值

治疗后2天，流式细胞分析揭示联合治疗显著增加了肿瘤内CD8⁺T细胞和自然杀伤(Natural Killer, NK)细胞数量，同时有效清除了Tregs。特别值得注意的是，联合治疗组中CD25⁺CD8⁺T细胞比例显著升高，表明CD8⁺T细胞处于高度活化状态。最终，联合治疗组CD8⁺/Treg比值显著提高，为抗PD-1治疗创造了有利条件。

抗PD-1单抗与联合疗法协同增强治疗效果

在MC38-Luc模型中，三联疗法(IL-15+NIR-PIT+抗PD-1)表现出卓越疗效：生物发光活性显著降低，肿瘤生长明显抑制，生存期显著延长，完全缓解率高达90%。相比之下，抗PD-1单药治疗反应异质性大，部分肿瘤呈现超进展特征。

免疫组化证实CD8⁺/Treg比值显著改善

治疗后4天，多重免疫组化分析显示，三联疗法显著提高了肿瘤区域内CD8⁺T细胞密度，同时维持Tregs在较低水平，使CD8⁺/Treg比值达到最优状态。这种有利的免疫细胞分布格局为抗PD-1治疗的有效实施奠定了基础。

长期抗肿瘤免疫记忆成功建立

完全缓解的小鼠在75天后再次接种同源肿瘤细胞时，全部表现出肿瘤排斥反应，而幼稚小鼠则正常成瘤。这一结果证明三联疗法成功诱导了长期抗肿瘤免疫记忆，实现了持久的免疫保护效果。

联合疗法在低免疫原性肿瘤中同样有效

在低免疫原性MOC2模型中，虽然绝对免疫细胞数量较少，但联合治疗仍能显著提高CD8⁺/Treg比值，使原本对抗PD-1治疗不敏感的肿瘤产生治疗响应，证实该策略具有广谱适用潜力。

该研究的重要意义在于提出了一个创新性的免疫治疗增敏策略：通过CD25靶向NIR-PIT特异性清除Tregs，同时利用瘤内IL-15激活CD8⁺T细胞，双管齐下优化肿瘤免疫微环境。这种联合疗法不仅显著提高了抗PD-1治疗的完全缓解率，还成功诱导了长期免疫记忆，为解决当前免疫治疗响应率低、易复发等临床难题提供了新思路。尤其值得关注的是，该策略在低免疫原性肿瘤中同样展现疗效，表明其具有广泛的临床应用前景。未来研究可进一步优化治疗时序和剂量，探索与其他免疫治疗手段的联合应用，推动个性化癌症免疫治疗的发展。