替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗局部晚期食管鳞癌的长期疗效与预后分析

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Long-term outcome of neoadjuvant tislelizumab plus chemotherapy in locally advanced esophageal squamous cell carcinoma

针对局部晚期食管鳞癌(ESCC)新辅助免疫联合化疗方案缺乏长期生存数据的问题，本研究通过汇总分析6项临床研究共306例患者数据，证实替雷利珠单抗(tislelizumab)联合化疗新辅助治疗可带来25.5%的pCR（病理完全缓解）率和49.5%的MPR（主要病理缓解）率，且3年OS（总生存）率达73.4%，为这一治疗策略的临床应用提供了有力证据。

　　

食管癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，其中食管鳞癌(ESCC)在东亚地区尤为高发，中国约90%的食管癌病例为此类型。由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于局部晚期，预后极差，单纯手术的5年生存率仅约30%。为了改善这一困境，新辅助治疗（即在手术前进行的全身治疗）应运而生。CROSS研究和NEOCRTEC5010研究证实，新辅助放化疗或化疗能够显著提高患者的生存获益，但复发风险依然较高，长期生存率仍不理想。

近年来，免疫治疗在晚期食管癌领域取得了突破性进展。以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，通过“唤醒”患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，已在多项大型临床研究中展现出持久的生存获益。替雷利珠单抗(tislelizumab)作为一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，已在中国和美国获批用于晚期食管鳞癌的一线和二线治疗，其疗效和安全性得到了RATIONALE-306和RATIONALE-302等关键研究的证实。

基于晚期治疗的成功经验，研究者们开始将目光投向前线，探索免疫治疗联合化疗作为新辅助方案在局部晚期食管鳞癌中的价值。然而，目前该领域的研究多为小样本、单臂或回顾性研究，缺乏大规模、长期随访的高级别循证医学证据。虽然ESCORT-NEO/NCCES01等III期研究已初步证实了免疫联合化疗的病理缓解优势，但其长期生存数据尚不成熟。因此，亟需更大样本量的研究来全面评估新辅助免疫联合化疗的长期疗效，并深入探索其预后影响因素。

为了填补这一空白，复旦大学附属中山医院谭黎杰教授团队联合国内多家中心，在《Cancer Immunology, Immunotherapy》杂志上发表了一项重磅研究。该研究通过系统性地汇总分析多项临床研究的原始数据，旨在全面评估替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助方案治疗局部晚期食管鳞癌的长期疗效，并深入挖掘与病理缓解和生存获益相关的关键预测因素，为这一前沿治疗策略的临床应用提供坚实的数据支持。

关键研究方法

本研究采用了一项基于个体患者数据的汇总分析。研究人员通过系统文献检索，最终纳入了6项临床研究（包括2项II期临床试验和4项回顾性研究），共涉及306例接受新辅助替雷利珠单抗联合化疗治疗的局部晚期食管鳞癌患者。研究团队从各研究的原始数据中提取了患者的基线特征、治疗信息、病理学结果及生存数据，并进行了统一的分析。主要研究终点为手术人群的病理完全缓解(pCR)率，次要终点包括主要病理缓解(MPR)率、R0切除率、无事件生存(EFS)、无病生存(DFS)和总生存(OS)。此外，研究还利用多因素回归分析、倾向性评分匹配(PSM)等统计方法，深入探讨了影响疗效和预后的关键因素。

研究结果

1. 患者特征与治疗情况

本研究共纳入306例患者，其中275例（89.9%）接受了手术治疗。患者中位年龄为61岁，男性占79.7%，绝大多数（70.9%）为III期患者。新辅助治疗方案为替雷利珠单抗联合紫杉类（白蛋白紫杉醇或紫杉醇）和铂类（顺铂、卡铂等）双药化疗。中位随访时间为31.3个月。

2. 手术与病理学缓解

在275例接受手术的患者中，R0切除率高达98.5%。病理学评估显示，手术人群的pCR（病理完全缓解）率为25.5%，MPR（主要病理缓解）率为49.5%。此外，T分期降期和N分期降期的患者比例分别达到61.1%和65.5%，表明该方案能有效缩小肿瘤并降低淋巴结转移负荷。

3. 长期生存获益

生存分析显示，中位EFS、DFS和OS均未达到，显示出持久的生存获益。1年、2年和3年的EFS率分别为81.8%、66.9%和59.1%；DFS率分别为79.0%、68.7%和62.3%；OS率分别为91.7%、77.5%和73.4%。这些数据表明，新辅助替雷利珠单抗联合化疗方案能为局部晚期食管鳞癌患者带来显著的长期生存改善。

4. 预后因素分析

多因素分析显示，达到MPR和实现R0切除是EFS和OS的独立预后因素。此外，临床N2/3期也是影响预后的重要因素。值得注意的是，替雷利珠单抗的剂量强度与MPR率呈正相关，提示足量、及时的免疫治疗对于获得深度病理缓解至关重要。在化疗药物选择方面，使用白蛋白紫杉醇的患者相较于使用紫杉醇的患者，显示出更优的EFS获益趋势。

5. 术后辅助治疗的价值

研究还探讨了术后辅助治疗的价值。通过倾向性评分匹配(PSM)分析，研究者发现，尽管术后辅助治疗组显示出DFS和OS的改善趋势，但差异未达到统计学显著性。然而，在未达到MPR的患者亚组中，辅助治疗显示出改善DFS的趋势，提示对于新辅助治疗后未获得深度缓解的高危患者，术后辅助治疗可能具有潜在价值。

结论与讨论

本研究是首个针对新辅助替雷利珠单抗联合化疗治疗局部晚期食管鳞癌的大规模个体患者数据汇总分析。研究结果证实，该方案能够带来高达25.5%的pCR率和49.5%的MPR率，并显著改善患者的长期生存，3年OS率达到73.4%，为这一治疗策略的临床应用提供了强有力的循证医学证据。

研究还深入挖掘了影响疗效的关键因素。首先，替雷利珠单抗的剂量强度与MPR率显著相关，强调了维持足量免疫治疗的重要性。其次，达到MPR和实现R0切除是长期生存的独立预测因子，这为将MPR作为新辅助治疗疗效的替代终点提供了支持。此外，研究还发现，新辅助治疗后的病理N分期（ypN）是比T分期（ypT）更强的预后预测指标，提示淋巴结状态是反映肿瘤全身控制情况的关键。

关于术后辅助治疗，本研究虽然未发现其显著的生存获益，但在未达到MPR的高危患者中观察到了改善趋势，这与CheckMate 577研究的结果相呼应，提示对于新辅助治疗后仍有高复发风险的患者，术后辅助免疫治疗可能带来获益，未来需要更精准的生物标志物来筛选出真正需要辅助治疗的人群。

本研究的局限性在于其非随机设计，且纳入的研究存在一定的异质性。尽管如此，其大样本量和长期随访数据为临床实践提供了宝贵的参考。未来，随着更多III期随机对照研究结果的公布，新辅助免疫联合化疗在局部晚期食管鳞癌治疗中的地位将更加明确，并有望成为新的标准治疗方案。