综述：铁死亡抑制剂的作用机制与治疗潜力

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Ferroptosis inhibitors: mechanisms of action and therapeutic potential

本综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）的关键驱动机制，包括多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PL）过氧化、铁代谢和线粒体功能障碍，并总结了SLC7A11-GSH-GPX4轴、FSP1-CoQH2、DHODH-CoQH2及GCH1-BH4等内源性防御系统。文章进一步分类讨论了靶向铁代谢、脂质过氧化及抗氧化通路的小分子抑制剂，并展望了其在神经退行性疾病、癌症、缺血再灌注损伤等疾病中的治疗潜力。

　　

铁死亡是一种铁依赖性的、以脂质过氧化物累积为特征的调节性细胞死亡形式。自2012年被发现以来，其在神经退行性疾病、癌症、缺血再灌注损伤及器官衰竭等多种病理条件下的关键作用日益凸显。铁死亡的执行核心在于细胞膜上多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PL）的过氧化，当这种氧化损伤超过细胞的防御能力时，便会引发细胞膜破裂和死亡。

铁死亡的引擎

铁死亡的驱动因素主要包括PUFA-PL的合成与过氧化、铁代谢以及线粒体代谢。

在PUFA-PL合成与过氧化过程中，长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）将游离的多不饱和脂肪酸（PUFAs）活化为PUFA-CoAs，随后溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）将其酯化并整合到膜磷脂中。这些富含PUFAs的磷脂在铁依赖性芬顿反应或脂氧合酶（LOXs）的催化下发生脂质过氧化，生成脂质过氧化物（PUFA-OOH），破坏膜结构，并产生4-羟基壬烯醛（4-HNE）等有毒醛类物质，加剧细胞损伤。

铁代谢是铁死亡的另一个核心环节。铁通过转铁蛋白受体1（TFR1）介导的内吞作用进入细胞，并在内体中被金属还原酶STEAP3还原为亚铁离子（Fe2?），随后通过二价金属转运蛋白1（DMT1）等进入胞质不稳定铁池（LIP）。过量的Fe2?会催化芬顿反应，产生活性氧（ROS），加剧脂质过氧化。细胞内铁稳态主要受铁蛋白（储存铁）和铁转运蛋白（FPN，铁输出蛋白）调控。NCOA4介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）会释放储存铁，而铁调素（hepcidin）会负调控FPN。这些通路的失调导致细胞内Fe2?水平升高，增加铁死亡易感性。

线粒体作为细胞的能量工厂，其代谢活动与铁死亡密切相关。线粒体电子传递链（ETC）是ROS的主要来源，电子泄漏会产生活性氧。此外，谷氨酰胺分解为三羧酸循环（TCA循环）提供底物，不仅支持能量产生，也增加了PUFA-PL合成的原料，从而提高了细胞对脂质过氧化的敏感性。AMP活化蛋白激酶（AMPK）在能量应激时被激活，抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC），减少脂肪酸合成，限制PUFA-PL掺入膜，从而起到对抗铁死亡的保护作用。线粒体铁积累也是决定铁死亡敏感性的关键因素，铁是TCA循环酶和ETC复合体所必需的，但线粒体铁稳态失衡会扩大LIP，通过铁催化反应加剧ROS产生。

铁死亡的刹车系统

细胞进化出了多套内源性防御系统来对抗铁死亡，主要包括经典的SLC7A11-GSH-GPX4轴以及近年来发现的非GPX4备份系统。

SLC7A11-GSH-GPX4轴是抵抗铁死亡的核心通路。SLC7A11是系统Xc?的组成部分，负责将胞外胱氨酸转运入胞，后者用于合成谷胱甘肽（GSH）。GSH是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的关键辅因子，GPX4能够将脂质氢过氧化物（PUFA-PL-OOH）还原为无毒的脂质醇（PUFA-PL-OH），从而防止膜损伤。

铁死亡抑制蛋白1（FSP1，亦称AIFM2）通过依赖肉豆蔻酰化锚定在细胞膜上，利用NAD(P)H将泛醌（CoQ₁₀）还原为泛醇（CoQH₂）。CoQH₂作为一种强大的自由基捕获抗氧化剂，能直接清除脂质过氧自由基，抑制脂质过氧化，其作用独立于GPX4。

线粒体内的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是嘧啶合成途径中的关键酶，定位于线粒体内膜。它在催化二氢乳清酸（DHO）氧化为乳清酸的同时，利用CoQ₁₀作为电子受体，生成线粒体特异的CoQH₂，从而在线粒体局部抑制脂质过氧化，保护线粒体免受铁死亡损伤。当GPX4失活时，DHODH的防护作用变得尤为重要。

此外，三磷酸鸟苷环化水解酶1（GCH1）及其产物四氢生物蝶呤（BH_{44合成的限速酶。BH4本身具有自由基捕获能力，能直接中和脂质过氧自由基，稳定细胞膜。高表达GCH1或增强BH4合成的细胞对铁死亡具有更强的抵抗力。BH4还通过产生4-羟基苯甲酸（CoQ10合成的前体）参与CoQ10的生物合成，进一步强化抗氧化防御。二氢叶酸还原酶（DHFR）负责将氧化形式的BH2再生为BH4，抑制DHFR会耗竭BH4，增加铁死亡敏感性。}

靶向铁死亡的小分子抑制剂

针对铁死亡通路不同节点的药理调控已成为极具前景的治疗策略，相关小分子抑制剂主要可分为以下几类。

靶向铁代谢的抑制剂

铁螯合剂通过络合具有氧化还原活性的铁离子，抑制芬顿反应，从而限制脂质过氧化。临床常用的去铁胺（DFO）能有效抑制铁死亡，但其半衰期短、口服生物利用度差。新一代口服铁螯合剂如地拉罗司（DFX）和去铁酮（DFP）药代动力学有所改善，但存在粒细胞缺乏（DFP）和肾毒性（DFX）等副作用。新型铁螯合剂CN128、DFA1以及兼具铁螯合和自由基清除能力的肉桂酰胺-羟吡啶酮衍生物（如化合物9c）显示出更强的抗铁死亡活性。右雷佐生（DXZ）是唯一被FDA批准用于预防多柔比星（DOX）心脏毒性的药物，其作用机制包括螯合线粒体铁。此外，天然产物如黄芩素、扁柏酚以及药物如环吡酮胺（CPX）也表现出铁螯合和抗铁死亡活性。

非铁螯合类抑制剂则通过干扰铁转运发挥作用。例如，YL-939通过结合 prohibitin 2（PHB2）增强铁蛋白表达，降低细胞内铁水平；化合物NSC306711可阻断转铁蛋白-转铁蛋白受体（Tf-TfR）通路，抑制铁摄取；DMT1抑制剂如吡咯烷二硫代氨基甲酸酯（PDTC）和苄基异硫脲可减少非转铁蛋白结合铁（NTBI）的摄取。天然黄酮类化合物如红花黄色素（CY）和法呢醇（FA）也被证实能通过调节铁代谢和抑制脂质过氧化来对抗铁死亡。

靶向脂质代谢的抑制剂

这类抑制剂主要通过捕获自由基或抑制脂质过氧化关键酶来发挥作用。

内源性自由基捕获抗氧化剂（RTAs）如维生素E（α-生育酚，α-TOH）及其类似物Trolox，以及维生素K（VK）、褪黑素（MLT）等，能直接中和脂质过氧自由基，抑制铁死亡。

外源性合成RTAs是研究最广泛的铁死亡抑制剂。经典代表包括Ferrostatin-1（Fer-1）和Liproxstatin-1（Lip-1），它们能有效抑制多种疾病模型中的铁死亡。通过对Fer-1进行结构优化，得到了代谢稳定性更高的衍生物如UAMC-3203和UAMC-2418。其他合成RTAs还包括吩噻嗪衍生物（如化合物51、7J）、线粒体靶向RTAs（如XJB-5-131、JP4-039及其优化产物(S)-6c）以及依达拉奉（EDA）、奥氮平（OLZ）等临床药物。

脂氧合酶（LOX）是催化PUFA过氧化的关键酶类。其抑制剂如齐留通（zileuton，靶向ALOX5）、MK-886、ML351（靶向ALOX15）以及双重LOX抑制剂多西苯酮（docebenone）和黄芩素（baicalein）均能有效抑制铁死亡。

长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）促进PUFAs掺入磷脂，是铁死亡的正向调控因子。噻唑烷二酮类药物如曲格列酮（TRO）、罗格列酮和吡格列酮（PIO）被鉴定为ACSL4的有效抑制剂。

此外，组蛋白甲基转移酶抑制剂BRD4770、7-脱氢胆固醇（7-DHC）、深海真菌来源的阿博拉烷型倍半萜（如化合物7）以及棉酚醋酸酯（GAA）等也被发现具有抑制铁死亡的作用。

通过抗氧化作用抑制铁死亡

增强系统Xc?-GSH-GPX4轴功能是核心策略之一。三萜类化合物CDDO可通过抑制HSP90稳定GPX4。双硫仑（DSF）和呋喃硫胺等二硫化合物能破坏GPX4与HSC70的相互作用，抑制GPX4降解。化合物ADA-409-052、糖尿病药物米托格列酮（MGZ）以及微量元素硒（如亚硒酸钠）都能通过上调GPX4表达发挥保护作用。最近发现的GPX4变构激活剂PKUMDL-LC-101和LC101-D04能直接增强GPX4酶活。其他如塞拉曲司特（seratrodast）、芍药苷（PF）、香芹酚（CAR）、银杏内酯B（GB）、茯苓酸（PA）、山奈酚（KF）、黄芪总黄酮（TFA）、高良姜素（Gal）、α-硫辛酸（LA）、辣椒素酯（capsiate）以及中药复方如三黄益肾胶囊（SHYS）、加味寿胎丸（JSP）、安宫牛黄丸（AGNHW）等，也通过调节该系统发挥抗铁死亡作用。

激活核因子E2相关因子2（NRF2）通路是另一重要机制。尿苷（uridine）、二硫醇硫酮类化合物（如ACDT、D3T）、麻醉药丙泊酚（propofol）、糖尿病一线药物二甲双胍（Met）、新型氯烷二萜类化合物Ajudecunoid C、脱氢枞酸、原花青素（PACs）、槲皮素（QCT）、圣草酚、柚皮素、染料木素、异甘草苷 apioside、葛根素、白藜芦醇（RES）、芦荟大黄素（AE）、熊果苷（ARB）、丁苯酞（NBP）、二氢杨梅素（DHM）、连翘酯苷A（FA）以及β-石竹烯（BCP）、15,16-二氢丹参酮I（DHT）等众多天然产物和化合物，均被报道能通过激活NRF2及其下游的抗氧化基因（如HO-1、SLC7A11等）来抑制铁死亡。

其他抗氧化通路也参与调控。例如，基于二苯基噻唑结构优化的化合物3f，以及人参皂苷Rg1（ginsenoside Rg1）、豆蔻明（cardamonin, CAD）等，也显示出良好的抗铁死亡效果。

结论与展望

铁死亡在多种疾病中扮演着“双刃剑”的角色：其过度激活会加剧神经退行性变、缺血再灌注损伤等组织损伤，而诱导某些耐药肿瘤细胞发生铁死亡则具有治疗潜力。尽管研究取得了显著进展，但仍面临诸多挑战，例如酶促与非酶促脂质过氧化的相对贡献、线粒体的精确作用、不同防御系统（GPX4、FSP1、DHODH、GCH1）之间的补偿关系等尚不完全清楚。

临床转化方面，铁死亡调节剂的生物利用度、组织靶向性、潜在毒性以及缺乏标准化的生物标志物是主要瓶颈。未来研究应致力于优化药代动力学和安全性，开发纳米载体递送系统和前药策略，并深入探索铁死亡与其他细胞死亡方式（如凋亡、坏死性凋亡、自噬）的相互作用，以期在精准医疗的框架下实现其最大的治疗价值。