肥胖对无糖尿病男女空腹胰岛素分泌的影响：效应大小与机制解析

《Diabetologia》：Impact of overweight and obesity on fasting insulin secretion in men and women without diabetes: effect sizes and mechanisms

本研究针对肥胖相关空腹高胰岛素血症的驱动因素与生理机制尚不明确的问题，开展了关于肥胖指标与空腹胰岛素分泌（FIS）关系的大规模队列研究。结果揭示，脂肪量和腰围是FIS的最强预测因子，其影响呈连续线性且存在性别差异；胰岛素高分泌由高血糖和β细胞功能上调（ISR@5）共同驱动，并与肝脏葡萄糖过度产生有关。该发现为肥胖相关代谢疾病的早期干预策略提供了新视角。

　　

在代谢健康研究领域，空腹高胰岛素血症一直被视作肥胖的一个核心特征，并且与2型糖尿病的发生发展密切相关。然而，尽管这一现象广为人知，其背后深层次的生理机制却如同一个“黑箱”，存在诸多悬而未决的问题。例如，在众多衡量肥胖的指标中，究竟哪个对胰岛素分泌的影响最为关键？肥胖与胰岛素分泌之间的量效关系是线性的还是存在某个阈值？驱动β细胞在肥胖状态下过度分泌胰岛素的根本原因是什么，是单纯为了对抗胰岛素抵抗，还是存在其他更复杂的调控机制？此外，男性和女性由于脂肪分布和生物学特性的差异，在这种关联中是否会表现出不同？这些问题对于深入理解肥胖相关的代谢紊乱并制定精准防治策略至关重要。

为了揭开这些谜团，一项发表在《Diabetologia》杂志上的研究对EGIR-RISC（欧洲胰岛素抵抗研究组-胰岛素敏感性与心血管疾病关系研究）队列的数据进行了深入分析。这项研究纳了1250名年龄在30-60岁、体重指数（BMI）在18.5-40.0 kg/m²之间且无糖尿病的健康参与者（其中男性547人，女性703人），并对其进行了为期3.5年的随访。研究人员通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、高胰岛素-正常血糖钳夹技术、身体成分分析以及先进的β细胞功能数学模型等多种手段，系统性地探讨了肥胖对不同性别个体空腹胰岛素分泌（FIS）的影响及其内在机制。

本研究主要应用了几项关键技术方法：首先，利用生物电阻抗法评估身体成分，获取脂肪量（Fat Mass）和去脂体重（FFM）等指标；其次，通过OGTT结合C肽脱卷积计算空腹胰岛素分泌率（FIS），并采用数学模型评估β细胞功能，关键参数为5 mmol/L葡萄糖浓度下的胰岛素分泌率（ISR@5）；第三，在高胰岛素-正常血糖钳夹试验中，对368名参与者亚组使用稳定同位素示踪剂（D-[6-⁶H₂]葡萄糖）技术精确测量了内源性葡萄糖生成（EGP）；最后，运用多变量回归模型等统计方法分析肥胖指标与代谢参数间的复杂关系。

Relationship between indices of obesity and FIS

研究发现，肥胖对FIS的影响在整个BMI和腰臀比（WHR）谱系内是连续且近乎线性的，并未发现明显的效应阈值。在众多肥胖指标中，脂肪量（标准化β系数[Stβ] 0.27）和腰围（Stβ 0.21）是预测FIS的最强独立因素。值得注意的是，这种影响存在显著的性别差异，男性的FIS对脂肪量增加的敏感性高于女性。此外，研究还指出，将胰岛素分泌率标准化于体表面积（BSA）可能会低估肥胖对β细胞造成的实际负担，因为非标准化的FIS在BMI十分位数间增加了2.4倍，而标准化后的FISn仅增加了1.9倍。

Mechanisms through which overweight and obesity increase FIS

为了阐明肥胖导致胰岛素高分泌的机制，研究分析了空腹血糖（FPG）和β细胞功能参数ISR@5。结果显示，随着BMI升高，FPG呈现双相变化（先线性上升后平台期），而ISR@5则显著上调，表明β细胞对固定葡萄糖浓度（5 mmol/L）的反应能力增强。纵向随访数据进一步证实，体重增加者其FIS和FPG均升高，而体重减轻者则两者均下降。ISR@5在体重稳定和减轻组中随年龄增长而下降，但在体重增加组中保持稳定。多变量分析表明，FIS的变化与FPG的变化呈正相关，与ISR@5的变化呈负相关，提示肥胖相关的胰岛素高分泌是由高血糖和β细胞功能上调共同驱动的。

Aetiology of obesity-induced insulin hypersecretion

传统的观点认为，肥胖通过诱导肌肉和肝脏胰岛素抵抗，迫使β细胞代偿性增加胰岛素分泌。然而，本研究的多元回归模型在纳入了胰岛素敏感性（由钳夹技术测得M/I值）、非酯化脂肪酸（NEFA）和 leptin 等代谢因素后，发现它们仅能部分解释脂肪量对FIS的影响（模型r²从0.43增至0.49）。脂肪量本身的影响虽然减弱，但仍保持高度显著（Stβ 0.27）。值得注意的是，leptin 成为仅次于脂肪量×男性性别交互项的强预测因子（Stβ 0.26），提示脂肪组织分泌的激素在调控胰岛素分泌中扮演重要角色。胰岛素敏感性（M/I）与ISR@5呈负相关，暗示胰岛素抵抗可能通过促进餐后相对高血糖来驱动β细胞功能适应。

Glucose production and obesity-induced insulin hypersecretion

对拥有EGP数据的亚组分析揭示，尽管空腹FIS随脂肪量增加而线性上升，但全身EGP、glucagon和NEFA水平 across 脂肪量五分位数组间并无显著变化。当绘制EGP与估计的肝窦胰岛素浓度（对数转换后）的关系曲线时，发现不同脂肪量组别的曲线斜率相似（表明肝脏对胰岛素的反应性得以保留），但截距和在一个固定空腹胰岛素浓度下的预测EGP值（EGP@SI₈₆）随脂肪量增加而显著升高。这表明在肥胖个体中，存在一种“原发性”的肝葡萄糖过度生成，其剂量反应曲线向右上方移动，即在任何给定的胰岛素水平下，肝脏都倾向于产生更多的葡萄糖。

结论与意义

本研究通过精细的代谢表型分析，系统地阐明了肥胖影响空腹胰岛素分泌的连续性和复杂性。其主要结论是：脂肪量和中心性肥胖（以腰围代表）是驱动空腹胰岛素高分泌的最关键因素，且效应在男性中更为明显。其生理机制并非单一因素所致，而是高血糖和β细胞功能适应性上调（ISR@5增加）共同作用的结果。此外，研究挑战了“肝脏胰岛素抵抗是肥胖高胰岛素血症主因”的传统观点，提出了“肝脏葡萄糖过度生成”可能是一个被忽视的重要驱动因素，这可能与能量过剩状态有关。

这项研究的发现具有重要的临床启示。它提示，即使是在正常体重范围内，体脂的增加也会线性地增加胰岛素分泌需求，这为从生命早期开始体重管理提供了理论依据。所揭示的性别差异表明，女性可能对肥胖诱导的糖尿病相对不敏感，但也可能从同等程度的减重中获益较少，这为个性化治疗提供了线索。最后，关于肝脏葡萄糖过度生成的新见解，为理解能量平衡如何快速影响血糖（例如在极低热量饮食干预中观察到的快速血糖改善）开辟了新思路，为开发针对肥胖相关高胰岛素血症和2型糖尿病的新干预策略指明了潜在方向。