Zolbetuximab联合化疗治疗CLDN18.2阳性晚期胃癌的真实世界安全性及初步疗效初探

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Safety and efficacy of zolbetuximab plus chemotherapy for claudin 18 isoform 2-positive advanced gastric cancer: initial report of real-world experience

本研究针对CLDN18.2阳性晚期胃癌患者，在真实世界临床实践中评估了Zolbetuximab联合化疗方案的安全性与初步疗效。结果显示，该方案展现出可接受的毒性谱和鼓舞人心的抗肿瘤活性（ORR 66.7%, DCR 87.5%），为这一特定人群提供了重要的临床实践证据，但需警惕低白蛋白血症等不良事件。

　　

胃癌是全球范围内，尤其是在东亚地区，癌症相关死亡的主要原因之一。尽管近年来在系统性治疗方面取得了进展，包括分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的应用，但晚期胃癌（Advanced Gastric Cancer, AGC）的预后仍然很差，接受标准一线化疗的患者中位总生存期（Overall Survival, OS）仅为13个月左右。胃癌的异质性特质促使了精准医疗方法的发展，即针对特定的分子改变来改善患者结局。在众多新兴的治疗靶点中，Claudin 18剪切变体2（Claudin 18 isoform 2, CLDN18.2）作为一个有前景的生物标志物和治疗靶点，在晚期胃癌中引起了广泛关注，并推动了靶向单克隆抗体Zolbetuximab的研发。

Claudin蛋白家族是构成细胞间紧密连接的跨膜蛋白，它们调节着上皮组织的细胞旁路通透性和细胞极性，对维持上皮屏障功能至关重要。CLDN18.2是Claudin 18（CLDN18）的一个胃特异性亚型，正常情况下仅存在于胃黏膜的分化上皮细胞中，并且被紧密地包裹在紧密连接复合物内部，使得循环中的抗体在生理条件下无法接触到它。然而，在胃黏膜上皮细胞发生恶性转化时，由于紧密连接结构的破坏和细胞极性的丧失，CLDN18.2会异常地暴露在细胞表面，这使得治疗性抗体能够有机会与之结合。大约30-40%的胃癌中保留有CLDN18.2的表达，且通常呈现强而均匀的表达。重要的是，除了胃黏膜，该蛋白在大多数正常组织中不表达或表达极低，这支持了其作为肿瘤选择性抗原的潜力。此外，高水平的CLDN18.2表达通常与弥漫型组织学亚型、发病年龄较轻、微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）和肿瘤突变负荷较低相关，这表明了胃癌亚群中一种独特的分子特征。

Zolbetuximab是一种首创的嵌合IgG1单克隆抗体，能高亲和力地特异性结合CLDN18.2的胞外结构域。当与CLDN18.2阳性肿瘤细胞结合后，Zolbetuximab通过介导抗体依赖性细胞毒性（Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC）和补体依赖性细胞毒性（Complement-Dependent Cytotoxicity, CDC），导致靶向肿瘤细胞的裂解。该抗体还能诱导抗体依赖性细胞吞噬作用，适度增强免疫介导的对CLDN18.2阳性癌细胞的清除。临床前研究已证明Zolbetuximab在表达CLDN18.2的异种移植模型中具有选择性的抗肿瘤活性。早期的临床试验也报告了令人鼓舞的疗效迹象和可管理的毒性，特别是胃肠道症状如恶心和呕吐，这很可能归因于该药物对残留胃黏膜细胞的“靶上/脱瘤”（on-target/off-tumor）效应。

Zolbetuximab联合化疗的临床疗效和安全性通过具有里程碑意义的III期SPOTLIGHT和GLOW试验得到了最终确认。这两项试验评估了在CLDN18.2阳性、HER2阴性的晚期胃癌患者的一线治疗中，在标准化疗基础上加用Zolbetuximab的优越性。SPOTLIGHT试验发现，Zolbetuximab联合mFOLFOX6（氟尿嘧啶和奥沙利铂）方案显著改善了无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（OS）。同样，GLOW试验研究了Zolbetuximab联合CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）方案，也证明了其在PFS和OS方面相较于安慰剂联合CAPOX有显著改善。尽管Zolbetuximab联合化疗组出现的恶心和呕吐导致停药的情况更为常见，但考虑到显著的生存获益，其总体安全性特征被认为是可接受的。这些关键性研究使Zolbetuximab成为晚期胃癌治疗领域的一项突破性治疗方案，为这一历史上难以治疗的患者群体带来了改善结局的希望。在日本，Zolbetuximab于2024年3月获批进入医保覆盖范围。

然而，上述临床试验的结果并未完全揭示Zolbetuximab联合化疗在临床实践中的安全性和适用性。现实世界中的患者往往病情更具侵袭性，例如体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS）较差、口服摄入不足或存在大量腹水，这些情况通常会使他们不符合临床试验的入组标准。因此，评估Zolbetuximab联合化疗在真实世界临床实践中的安全性和初步疗效至关重要。

本研究为一项单中心、回顾性、基于登记数据的研究，旨在评估在真实世界临床实践中，Zolbetuximab联合化疗治疗CLDN18.2阳性晚期胃癌患者的安全性和初步疗效。论文发表在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》上。

研究人员开展此项研究主要采用了以下几种关键技术方法：首先，研究设计为单中心回顾性队列研究，数据来源于日本癌症研究会癌症医院（Cancer Institute Hospital of Japanese Foundation for Cancer Research）的患者登记系统，纳入了在2024年7月至2025年8月期间接受Zolbetuximab联合铂类双药化疗的CLDN18.2阳性（定义为使用VENTANA CLDN18(43-14A) RxDx检测法，≥75%的肿瘤细胞呈现中度至强度的膜CLDN18染色）且HER2阴性的不可切除或转移性胃腺癌患者。其次，通过回顾性分析患者的医疗记录，收集基线特征和根据常见不良事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）v5.0评估的任何级别的治疗期间出现的不良事件（Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs）。第三，疗效评估方面，对于基线时有可测量病灶的患者，研究者根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）v1.1回顾性重新评估肿瘤反应，计算客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）和肿瘤缩缩深度（Depth of Response, DpR）。最后，采用Kaplan-Meier法估算无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（Duration of Response, DoR）和总生存期（OS），并使用Cox比例风险回归模型计算风险比（Hazard Ratio, HR）。

研究结果

患者特征

本研究共纳入50例符合条件的患者。基线特征显示，中位年龄为63岁（范围30-83），44%为男性。86%患者的原发肿瘤位于胃部，14%位于胃食管结合部（Esophagogastric Junction, EGJ）。22%为复发患者，78%为转移性患者。26%的患者在全身治疗前接受过胃切除术。最常见的转移部位是腹膜（72%），其次是淋巴结（32%）和肝脏（10%）。18%的患者在治疗开始时存在口服摄入不足。54%的患者使用CAPOX作为背景化疗，40%使用mFOLFOX6。90%的患者将该方案作为一线治疗。

疗效

在24例基线时有可测量病灶的患者中，经确认的ORR为66.7%（95% CI 46.5-82.1），DCR为87.5%（95% CI 68.1-96.4）。在接受一线治疗的22例患者中，ORR和DCR分别为68.1%（95% CI 47.1-83.8）和90.9%（95% CI 70.9-98.6）。肿瘤缩缩的瀑布图显示，中位DpR为37.7%（95% CI -161.7-75.3）。亚组分析显示，原发肿瘤部位（胃 vs. EGJ）、组织学类型（肠型 vs. 弥漫型）、背景化疗方案（CAPOX/SOX vs. mFOLFOX6）等因素对ORR的影响未见明显差异。值得注意的是，PD-L1 CPS≥5的患者ORR（40.0%）似乎低于CPS<5的患者（68.8%）。在26例无非可测量病灶的患者中，15.3%（95% CI 5.5-34.1）在首次评估时即出现疾病进展（Progressive Disease, PD）。

中位随访7.3个月后，全组患者的中位PFS为6.7个月（95% CI 5.3-10.7）。一线治疗患者的中位PFS同样为6.7个月（95% CI 5.3-10.7）。在获得缓解的患者中，中位DoR为6.7个月（95% CI 4.7-10.2）。根据最佳总体反应对24例有可测量病灶的患者进行分层，部分缓解（Partial Response, PR）、疾病稳定（Stable Disease, SD）和疾病进展（PD）患者的中位PFS分别为6.7个月（95% CI 4.7-10.2）、未达到（Not Reached, NR; 95% CI 6.0-NR）和2.8个月（95% CI 2.0-8.5）。对于26例无非可测量病灶的患者，非CR非PD（Non-CR/Non-PD）患者的中位PFS为10.7个月（95% CI 5.3-NR），而PD患者的中位PFS仅为1.8个月（95% CI 1.4-2.6）。游泳图直观展示了50例患者的PFS情况。

安全性

所有患者均接受了包括NK-1受体拮抗剂、5-HT₃拮抗剂、全身性抗组胺药和皮质类固醇在内的预防性止吐方案。Zolbetuximab输注第1周期第1天，恶心和呕吐的发生率分别为58%和4%。56%的患者经历了难以耐受的恶心，导致Zolbetuximab输注中断，但所有患者最终均完成了输注。第1周期呕吐的总体预防成功率为86%（95% CI 73.5-93.3）。

Zolbetuximab的中位输注持续时间为5.6个月（范围0.43-14.5）。有7例患者（暂时停药1例，永久停药6例）在前三个周期内因治疗相关不良事件（TEAEs）停用了Zolbetuximab，主要原因是低白蛋白血症（10%）。氟尿嘧啶类药物在第1、2、3周期的剂量调整率分别为14%、28%、36%，奥沙利铂的剂量调整率分别为46%、66%、70%。

治疗期间，所有50例患者（100%）都经历了至少一种TEAE。≥3级不良事件的发生率为62%。任何级别最常见的不良事件包括低白蛋白血症（100%）、恶心（58%）、中性粒细胞计数减少（64%）、厌食（58%）和周围性水肿（32%）。最常见的≥3级不良事件是中性粒细胞计数减少（32%）、低白蛋白血症（22%）和厌食（12%）。研究中没有死亡事件被判定与治疗相关。

后续治疗

截至数据截止日，20例患者仍在接受Zolbetuximab联合化疗。5例患者（10%）在停药后接受了最佳支持治疗，而25例患者（83%）接受了后续治疗。最常见的后续治疗方案是紫杉醇联合或不联合雷莫西尤单抗（64%），其次是白蛋白结合型紫杉醇联合雷莫西尤单抗（20%）以及mFOLFOX6联合纳武利尤单抗（8%）。对于在本院接受任何二线化疗的20例患者，其中位PFS为2.9个月（95% CI 1.9-NR）。截至数据截止时，全组患者的中位OS尚未达到。

研究结论与讨论

本研究首次在真实世界临床实践中评估了Zolbetuximab联合化疗在HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期胃癌患者中的疗效和安全性。真实世界患者群体与关键III期试验的入组人群略有不同，通常包含更多病情严重、在临床试验中可能被排除的患者。研究表明，该方案在真实世界环境中能够安全应用，且毒性可控，凸显了其临床重要性。

Zolbetuximab的“靶上/脱瘤”毒性，特别是胃肠道毒性（如恶心、呕吐、厌食）是其临床应用中的主要关注点。本研究中，通过充分的预防性用药（包括皮质类固醇）和务实的输注管理（如控制输注速度），呕吐发生率低于SPOTLIGHT和GLOW试验报告的数据。然而，严重低白蛋白血症的发生比预期更为棘手，导致部分患者早期停药。有趣的是，出现Zolbetuximab相关“靶上/脱瘤”毒性的患者似乎有更好的ORR趋势，但这种差异并未转化为PFS获益。这与抗EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）抗体西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌时，特征性皮疹（一种“靶上/脱瘤”毒性）的发生与疗效正相关的情况类似，可能与血清药物浓度较高有关。药代动力学分析也提示Zolbetuximab的血清浓度与≥3级胃肠道毒性的发生以及PFS和OS存在显著相关性。然而，Zolbetuximab的毒性常导致剂量暂停或停药，而西妥昔单抗的皮疹很少需要停药。鉴于Zolbetuximab的作用机制，早期停药可能会降低联合方案的疗效，甚至产生不利影响，这凸显了需要进一步理解其“靶上/脱瘤”毒性的机制和管理策略。

本研究还提供了关于疗效与患者特征关系的独特细节。亚组分析显示原发肿瘤部位对疗效无明显影响，但PD-L1 CPS≥5的患者倾向于比CPS<5的患者有更差的ORR、早期肿瘤缩缩、DpR和PFS。这提示在CLDN18.2和PD-L1双重阳性的患者中，选择Zolbetuximab还是免疫检查点抑制剂作为一线治疗可能需要进一步研究。此外，研究特别指出，Zolbetuximab联合化疗在没有可测量病灶的患者中也取得了持续的疗效和良好的PFS。这类患者（常伴有弥漫型组织学和腹膜转移）的疾病评估具有挑战性。在真实世界中，医生可以综合影像学、内镜、症状、肿瘤标志物等多种信息进行评估。本研究中，非CR非PD和SD亚组患者的中位PFS与PR亚组相当，提示Zolbetuximab介导的ADCC和CDC可能为这些患者带来持久的疗效，即使其客观缓解率不高。

本研究存在一些局限性，主要是其单中心、回顾性设计可能引入选择偏倚，且随访时间较短，生存数据尚不成熟，需要更大样本量和更长随访时间的研究来验证。尽管如此，本研究为临床医生在真实世界实践中应用Zolbetuximab联合化疗方案提供了重要的安全性和初步疗效数据，并强调了管理其“靶上/脱瘤”毒性的必要性。

总之，这项真实世界研究表明，Zolbetuximab联合化疗治疗CLDN18.2阳性晚期胃癌具有可接受的安全性特征和初步的抗肿瘤疗效。然而，需要对某些不良事件（如低白蛋白血症）进行仔细监测。虽然该方案展现出独特的疗效特点，但强烈建议进行更大规模队列和更长随访时间的研究以进一步确认其价值。