组胺H3受体拮抗剂硫脲胺改善牛奶过敏诱导的神经行为异常及皮质脱髓鞘的性别差异性研究

《Journal of Neuroimmune Pharmacology》：Histamine H3 Receptor Antagonist, Thioperamide, Improves Behavioral and Neuropathological Changes Associated with Subclinical Hypersensitivity to a Cow’s Milk Allergen

本研究针对食物过敏常伴发的情绪行为共病问题，探讨了组胺H3受体在介导过敏相关神经病理变化中的关键作用。研究人员通过建立亚临床牛奶过敏小鼠模型，发现H3受体选择性拮抗剂硫脲胺能够显著改善雄性过敏小鼠的抑郁样行为、认知功能障碍及皮质脱髓鞘，且作用呈现明显性别差异。该研究为阐明过敏-神经免疫轴机制提供了直接证据，为开发神经精神共病干预策略提供了新靶点。

　　

当人们想到食物过敏，通常会联想到皮肤红疹、呼吸困难等典型症状。然而，临床观察发现，食物过敏患者常伴有情绪异常、认知下降等神经精神共病，这背后的机制一直迷雾重重。组胺作为过敏反应的核心介质，能否穿越血脑屏障直接影响中枢神经系统？这个问题成为了神经免疫学研究的新焦点。发表在《Journal of Neuroimmune Pharmacology》的最新研究揭开了这一谜题的关键环节。

研究团队前期已发现，对牛乳清蛋白β-乳球蛋白（BLG）致敏的小鼠，虽然不表现明显过敏症状，但其脑内组胺水平和H₃受体表达均显著升高，并伴随抑郁样行为、神经炎症和皮质脱髓鞘。基于此，研究人员提出科学假设：H₃受体的自身调节功能在过敏诱导的神经行为异常中起核心作用。为验证该假设，他们采用能透过血脑屏障的H₃受体选择性拮抗剂硫脲胺进行干预，系统评估了其对两性过敏小鼠行为学和神经病理的影响。

研究采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测免疫球蛋白和组胺水平，免疫荧光染色观察肥大细胞活化和髓鞘结构，结合旷场实验、十字迷宫、新奇物体识别等行为学测试综合评价神经功能变化。通过三维方差分析（ANOVA）统计方法解析性别、致敏状态和药物处理的交互作用。

行为学改变的性别差异性

研究发现，雄性BLG致敏小鼠表现出显著的抑郁样行为（悬尾测试不动时间延长）和认知功能障碍（新奇物体识别指数降低），而雌性小鼠这些变化不明显。重要的是，硫脲胺治疗特异性改善了雄性过敏小鼠的行为异常，使不动时间减少至正常水平，识别记忆能力明显恢复。运动协调功能（转棒实验）和肌力（握力测试）在两组间无差异，排除运动障碍对行为结果的干扰。

神经病理学的特异性改善

通过荧光髓鞘染色（FluoroMyelin）和神经丝重链（NF-H）免疫标记，研究首次证实硫脲胺能有效预防雄性过敏小鼠前扣带回皮质脱髓鞘和轴突结构损伤。对照组小鼠皮质区髓鞘信号均匀连续，而BLG致敏组信号显著减弱，经硫脲胺干预后基本恢复正常。这一结构性改善与行为学恢复高度吻合，提示H₃受体拮抗可能通过保护髓鞘完整性维持神经功能。

肥大细胞活化与组胺代谢调控

对硬脑膜肥大细胞的精细分析显示，雄性过敏小鼠不仅肥大细胞总数增加，其IgE阳性率和脱颗粒比例均显著高于雌性。值得注意的是，硫脲胺并未直接影响肥大细胞的活化状态，表明其神经保护作用不依赖于外周免疫细胞调节。脑区内组胺及其代谢物N-甲基组胺（NMHA）的检测发现，雄性过敏小鼠前额皮质和丘脑区域组胺代谢活跃，而组胺-N-甲基转移酶（HNMT）表达同步上调，提示中枢组胺能系统处于激活状态。硫脲胺治疗显著降低丘脑区HNMT水平，可能通过反馈调节恢复组胺代谢平衡。

讨论与展望

本研究通过严谨的实验设计阐明了一条新的神经免疫通路：膳食过敏原→外周致敏→肥大细胞活化→脑内组胺释放→H₃受体信号激活→少突胶质细胞分化抑制→皮质脱髓鞘→行为异常。性别差异的发现尤为关键，雄性小鼠更易感的现象可能与雌激素调控的IgG产生能力、组胺受体表达差异等因素有关。

该研究的创新性在于：首次证实H₃受体拮抗剂对过敏相关神经行为异常具有改善作用；揭示皮质脱髓鞘这一结构性改变是行为表型的重要基础；明确神经免疫应答的性别差异性特征。这些发现不仅为理解食物过敏与神经精神共病提供了机制解释，也为临床干预提供了潜在新靶点。未来研究可进一步探索H₃受体调控少突胶质细胞分化的分子机制，以及在不同年龄阶段干预效果的差异性，为转化应用奠定基础。