夜间限制性饲喂通过同步胰岛素-褪黑激素的昼夜节律，促进生长猪的肝脏脂肪生成

《The FASEB Journal》：Night-Restricted Feeding Promotes Hepatic Lipogenesis in Growing Pigs by Synchronizing Insulin-Melatonin Circadian Rhythms

昼夜节律紊乱导致胰岛素与褪黑素协同失调，影响BMAL1介导的肝线粒体动态平衡，夜间进食通过激素同步化促进肝细胞甘油三酯积累，为时序营养干预提供机制依据。

　　

摘要

不规律的进食时间会扰乱肝脏代谢的昼夜节律，从而增加患脂肪肝疾病的风险。胰岛素和褪黑素分别响应营养状况和光线信号，共同调节肝脏脂质稳态和昼夜节律的波动。然而，非活跃时段进食引起的肝脏脂质积累是否涉及胰岛素和褪黑素之间节律性相互作用的改变，目前尚不清楚。本研究采用猪模型，通过为期3个月的对比试验（白天限制进食（DRF）与夜间限制进食（NRF），探讨了进食时间对肝脏脂质代谢的影响。与DRF相比，NRF促进了肝脏脂质生成，并使循环中的胰岛素节律与褪黑素同步。为了确定胰岛素和褪黑素的时间协调是否能够调节肝脏脂质代谢，我们将这两种激素以同步（SYN）或交替（ALT）的方式，在12小时的间隔内给予永生化猪肝细胞，持续72小时。结果显示，在昼夜节律的0–12阶段，SYN增加了肝细胞内的甘油三酯（TG）积累，增强了线粒体分裂，降低了线粒体膜电位和ATP生成，同时上调了核心节律基因BMAL1的水平。总体而言，本研究表明，对于昼夜活动的动物而言，夜间进食通过同步胰岛素和褪黑素的节律，导致BMAL1介导的肝脏线粒体分裂和融合失衡，从而通过降低代谢效率促进甘油三酯的积累。我们的发现从食物和光线调节的激素节律角度，建立了不规律进食与肝脏脂肪变性之间的机制联系，为基于时间营养学的代谢疾病干预提供了新的见解。

图形摘要

对于昼夜活动的动物来说，夜间进食导致的胰岛素和褪黑素节律同步可能会通过它们的峰值叠加效应，上调肝脏节律基因BMAL1的表达，从而破坏BMAL1调控的线粒体分裂-融合动态平衡。这种以分裂为主的变化最终会降低肝细胞的代谢效率，使更多的能量底物转向肝脏中的甘油三酯积累。本研究从激素节律调节的角度，建立了不规律进食与肝脏脂肪变性之间的机制联系，为基于时间营养学的代谢疾病干预提供了新的见解。

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