综述：巨噬细胞分化和功能的转录调控

《European Journal of Immunology》：Transcriptional Regulation of Macrophage Specification and Function

组织驻留巨噬细胞（RTMs）的发育由 lineage-determining TFs（如PU.1）、identity-imprinting TFs（如MAFB、SALL1、IRF8）及 tissue-specific TFs（如GATA6、KLF4）协同调控，通过 chromatin poising 和增强子激活实现分化与功能特化，并在疾病中动态重编程以适应微环境变化。

　　
本文系统综述了巨噬细胞转录因子网络的层级调控机制及其在组织特异性和疾病中的动态变化。研究指出，巨噬细胞分化与功能调控由三类转录因子协同作用： lineage-determining transcription factors（LDTFs）负责定向分化，identity-imprinting transcription factors（MITFs）确立核心表型，tissue-specific transcription factors（RITFs/RFTFs）实现功能特化。

1. **发育调控的层级网络**
巨噬细胞谱系形成存在时空差异。胚胎期由PU.1、C/EBPα/β等LDTFs建立基础表达框架，通过染色质重塑机制为后续分化提供启动条件。值得注意的是，PU.1作为关键调控因子，其浓度阈值决定细胞向髓系还是淋巴系分化。在成年骨髓中，PU.1持续维持巨噬细胞前体干性，配合Zeb2等因子完成循环单核细胞的定向招募。

2. **核心表型建立机制**
MITFs通过双重作用确立巨噬细胞核心特征：一方面维持细胞存活（如CSF1R表达），另一方面调控吞噬功能（如CD36、CD63）和免疫调节（如C1q、Mertk）。特别值得关注的是MAFB的双重作用——既促进核心功能基因表达（如C1q），又通过抑制自我更新基因（如Myc）维持组织驻留特性。研究显示MAFB在肺间质巨噬细胞中调控纤维化相关基因表达，而在脑微胶质细胞中维持神经保护功能。

3. **组织特异性分化网络**
不同器官的巨噬细胞形成具有独特调控逻辑：
- **肝脏库普弗细胞**：由DLL4-Notch信号激活PU.1，启动NR1H3和SPIC等核心因子表达。实验证实BMP9通过Smad通路调控KCs的脂质代谢相关基因（如CD36、SLC27A1）。
- **肺泡巨噬细胞**：PPARG和KLF4形成调控轴，通过Pparγ激活PPARGR1α介导胆固醇代谢。EGR2在肺组织特异性调控巨噬细胞趋化（CX3CR1）和免疫应答（CD206）。
- **脑微胶质细胞**：SALL1和IRF8构成的调控网络驱动神经重塑相关基因（如TREM2、SOCS2）。研究发现SALL1超增强子通过SMAD4形成自增强回路，维持MG的稳态。
- **皮肤朗格汉斯细胞**：RUNX3作为关键分化因子，其与TGFβ信号协同调控LC的抗原呈递功能（MHCII）和神经再生能力（NGF、BDNF）。

4. **疾病微环境中的动态重编程**
在肿瘤微环境中，转录因子网络发生显著重构：
- **肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）**：c-Maf通过上调CD80和CD86促进免疫抑制表型，其与IRF8形成正反馈环路。临床数据显示，肿瘤组织c-Maf高表达与PD-L1共表达相关，形成免疫检查点抑制网络。
- **神经炎症调控**：研究发现MG在阿尔茨海默病中发生MAFB缺失导致的表观遗传沉默，同时IRF8异常激活，形成神经炎症维持的恶性循环。
- **代谢重编程**：肝脏转移性肿瘤中KCs的MAFB依赖性激活导致脂质氧化应激反应，形成TGFβ-MAFB-PPARG负反馈环路，促进肿瘤血管生成。

5. **未来研究方向**
当前研究存在三个关键局限：①缺乏组织特异性因子（RITFs/RFTFs）的全基因组筛选体系；②核心表型因子与功能特化因子的互作网络尚未完全解析；③疾病模型中转录因子动态变化的单细胞图谱仍不完善。建议开展以下研究：
- 建立多组学整合平台，解析不同组织巨噬细胞从发育到稳态的全过程转录图谱
- 开发时空特异性转录因子激活的基因编辑技术
- 构建巨噬细胞功能表型与转录组特征关联数据库

本研究为开发靶向巨噬细胞转录因子的精准疗法提供了理论框架。例如，针对肝脏KCs的NR1H3/SPI1双靶向调控可能改善代谢性肝损伤，而脑MG的SALL1/IRF8轴抑制可能成为神经退行性疾病治疗新靶点。这些发现强调了转录因子网络作为"分子开关"在巨噬细胞功能调控中的核心地位。