妊娠、月经史与子宫内膜癌之间的因果关系，以及代谢相关特征在其中起的中介作用

《HUMAN MUTATION》：Causal Relationships Between Pregnancy, Menstrual History, and Endometrial Cancer With Mediating Effects of Metabolism-Related Traits

降低初潮年龄、延迟绝经年龄及升高性激素结合球蛋白水平可独立降低子宫内膜癌风险，肥胖相关指标（BMI、肥胖、腰围等）在年龄与癌症的关联中起中介作用。

　　
子宫内膜癌的流行病学负担在全球范围内持续上升，其病因与激素水平、代谢状态等复杂因素相关。近期一项基于孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）的研究系统探讨了月经周期相关因素及妊娠并发症对子宫内膜癌的独立因果效应，并揭示了代谢指标的潜在中介作用。该研究通过多步骤的遗传工具验证，为疾病预防提供了新视角。

### 研究背景与意义
子宫内膜癌作为妇科常见恶性肿瘤，其发病机制与雌激素水平波动密切相关。传统观察性研究提示，月经初潮年龄、更年期年龄及性激素结合球蛋白（SHBG）水平可能与疾病风险存在关联，但因果关系的明确性不足。本研究创新性地采用多变量孟德尔随机化方法（MVMR），通过遗传工具排除混杂因素干扰，有效验证了月经周期相关因素的独立致病效应，并首次揭示代谢指标的中介作用机制。

### 研究方法设计
研究采用分阶段验证策略：
1. **第一阶段**：对10项月经或妊娠相关暴露因素进行单变量及多变量MR分析。选择欧洲人群的GWAS数据集（如UK Biobank、FinnGen数据库），通过严格筛选SNP（F统计量>10，r2<0.001），排除连锁不平衡干扰。
2. **第二阶段**：对筛选出的3项独立暴露因素（月经初潮年龄、更年期年龄、SHBG水平），通过两步中介分析探究代谢介导机制：
- **第一步**：单变量MR验证候选代谢指标与暴露因素的因果关系
- **第二步**：多变量MR排除暴露因素干扰后，验证代谢指标与疾病的独立关联

研究采用MR Egger、加权中位数等敏感性分析方法，通过异质性检验（Cochran's Q统计量）和留一法（Leave-one-out）验证结果稳健性。所有分析通过MRPRESSO、MendelianRandomization等专用软件完成。

### 关键研究发现
#### 一、暴露因素的独立因果效应
1. **月经初潮延迟**（OR=0.6852, 95%CI:0.5784-0.8116）
- 每延迟1年初潮，子宫内膜癌风险降低32%
- 遗传工具有效排除了教育水平、社会经济地位等混杂因素
2. **更年期提前**（OR=1.242, 95%CI:1.0919-1.4127）
- 每提前1年更年期，疾病风险增加24%
- 与雌激素长期暴露量呈正相关
3. **SHBG水平升高**（OR=0.5914, 95%CI:0.4804-0.7281）
- 每升高1SD（约30.3nmol/L），风险降低41%
- 机制与雌激素生物利用度抑制相关

#### 二、代谢中介路径解析
通过两步MR分析发现，以下5类肥胖相关指标在月经初潮与子宫内膜癌关系中起主要中介作用：
1. **BMI**（中介比例55.54%）
- 超重（BMI≥25）人群风险增加1.83倍（95%CI:1.5904-2.1071）
- 遗传决定的肥胖程度通过胰岛素抵抗、炎症因子释放等途径促进癌变
2. **中心肥胖指标**（OR范围1.5-2.06）
- **腰围**（OR=2.0614）与**腰臀比**（OR=1.3347）显示更强的中介效应
- 影响机制涉及脂肪细胞分泌的雌激素前体物质
3. **体脂率**（17.61%中介效应）
- 遗传决定的体脂分布异常与雌激素受体介导的增殖有关
4. **儿童肥胖史**（9.72%中介效应）
- 童年肥胖通过表观遗传印记影响成年代谢状态
5. **甘油三酯水平**（14.82%中介效应）
- 高胰岛素血症导致脂肪氧化产酸，抑制SHBG合成

### 理论创新与临床启示
1. **激素代谢轴的因果链条**：
月经初潮延迟→雌激素暴露时间缩短→SHBG水平升高→雌激素生物利用度降低→癌风险下降
2. **肥胖介导的级联效应**：
月经初潮年龄与肥胖存在双向遗传关联（β=-0.1178, p=2.21e-5），形成恶性循环：
初潮早→青春期肥胖风险↑→成年肥胖风险↑→癌风险↑
3. **预防策略优化**：
- 对初潮年龄早（<15岁）人群，建议青春期即开始BMI管理（目标BMI<24）
- 更年期提前者需加强代谢综合征干预（腰围<80cm，BMI<28）
- SHBG水平监测可作为高危人群的早期预警指标

### 方法学贡献
1. **多变量MR验证**：
通过联合分析10项暴露因素，排除了月经初潮与妊娠并发症间的潜在混杂（如遗传背景、生活习惯）
2. **中介筛选机制**：
- 两阶段MR结合UVMR（单变量）与MVMR（多变量）消除共线性干扰
- 建立中介指标筛选流程（表2显示107个SNP通过验证）
3. **敏感性增强措施**：
- 采用MR-PRESSO（p<5e-8）筛选异常工具变量
- 留一法检验显示结果稳定（所有核心暴露因素经单因素剔除后p值仍<0.05）

### 局限与展望
1. **数据局限性**：
- 欧洲人群数据占比超80%，需扩大样本多样性
- 代谢指标多采用横断面数据，无法完全排除时间效应
2. **生物学机制待解**：
- SHBG与脂肪组织雌激素合成的具体调控路径需深入解析
- 腰围与癌风险的性别特异性差异（男性OR=1.89，女性OR=1.72）需进一步研究
3. **转化医学应用**：
- 开发基于月经周期的动态风险评估模型（整合初潮年龄、更年期年龄、SHBG水平）
- 设计靶向肥胖相关代谢途径的预防干预方案（如SHBG激活剂）

### 结论
该研究首次通过多变量孟德尔随机化证实月经周期相关因素的独立致病效应，并揭示肥胖相关代谢指标的中介作用。临床实践中，建议将月经初潮年龄纳入子宫内膜癌风险评估体系，对初潮年龄早于12岁或更年期早于50岁的女性，实施针对性代谢干预（如饮食调控、运动处方）。未来研究可结合表观遗传组学数据，解析SHBG遗传变异对雌激素代谢的具体调控机制。

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