《Microbial Pathogenesis》：Identifying the causal relationship between gut microbiota and chronic sinusitis and the mediating effects of inflammatory cytokines: Insights from a Mendelian randomization study and mediation analysis
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本研究通过孟德尔随机化分析，发现肠道菌群中的Ruminococcaceae NK4A214 group等与慢性鼻窦炎存在因果关联，并通过调控Fractalkine和血管内皮生长因子A等炎症因子发挥作用。
刘一婷|孟翠达|孙庆佳|沙继超|朱东东|吴楠
吉林大学中日联合医院耳鼻喉头颈外科，中国长春
摘要
背景
肠道微生物群、炎症细胞因子与慢性鼻窦炎之间的因果关系尚不明确。
方法
本研究采用了MiBioGen联盟的数据（211个微生物群分类单元，n=18,340）、91种炎症细胞因子的全基因组关联研究结果，以及FinnGen联盟提供的慢性鼻窦炎患者数据，进行了孟德尔随机化分析。
结果
5个微生物群分类单元与慢性鼻窦炎存在因果关联。Ruminococcaceae NK4A214组和Victivallis属为风险因素，而Lachnospiraceae NC2004组、Ruminococcus2和Subdoligranulum具有保护作用。axin-1、C-X-C基序趋化因子10、白细胞介素-18受体1、白细胞介素-1-α和血管内皮生长因子A的水平升高会增加风险，而C-C基序趋化因子19、CD40L受体和Fractalkine则具有保护作用。Ruminococcaceae NK4A214组id.11358通过降低Fractalkine水平和升高血管内皮生长因子A水平增加了风险。
结论
本研究证实了Ruminococcaceae NK4A214组id.11358与慢性鼻窦炎之间存在因果关系，这种关系通过Fractalkine和血管内皮生长因子A的水平介导。
引言
慢性鼻窦炎（CRS）是一种全球范围内广泛存在的疾病，影响着大量人群，其特征是鼻窦炎症持续超过12周[1] [2]。该疾病会阻碍黏液的正常排出，导致鼻窦堵塞，并伴随鼻塞、面部不适和嗅觉减退等症状[3]。与通常由感染引发的急性鼻窦炎不同，CRS是由解剖结构变异、环境影响和免疫系统反应等多种因素共同作用的结果[4] [5]。鼻腔和鼻窦内的微环境（包括细胞因子、鼻窦相关基质细胞、浸润的免疫细胞和上皮细胞）在鼻窦炎的进展和预后中起着关键作用。研究表明，某些血清中的炎症细胞因子（如可溶性白细胞介素-2（IL-2）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-8）与炎症细胞相关，并与CRS的发展和不良预后相关[6]。炎症细胞因子在慢性疾病中的中介作用已被充分证实；例如，孟德尔随机化研究显示免疫细胞表型通过炎症细胞因子调节静脉曲张和急性或慢性胰腺炎的发病机制。这突显了炎症细胞因子作为“桥梁”的核心作用，将上游诱因与下游疾病联系起来，为研究肠道微生物群与CRS之间的中介效应提供了依据[7] [8]。尽管对包括人口统计学、遗传学和疾病特异性特征在内的多种风险因素进行了全面研究，但CRS的确切病因仍不完全清楚。
肠道微生物组的改变常与异常的免疫反应和炎症细胞因子的异常产生有关，从而形成促炎环境，为多种疾病的发生创造了条件。最近的研究强调了肠道微生物群对慢性炎症性疾病和患者预后的重要影响，暗示了肠道微生物生态与免疫调节在CRS发生中的潜在联系。观察发现，患有CRS的个体与健康个体的肠道微生物生态结构存在差异，这突显了肠道微生物群-免疫轴在该疾病发展中的关键作用[9] [10] [11]。肠道微生物群通过调节免疫反应和炎症细胞因子对慢性疾病的影响机制已在多种疾病中得到验证。例如，孟德尔随机化研究证实了肠道微生物群与胆道癌和胃食管反流病等慢性疾病之间的因果关联，这表明肠道微生物群-免疫轴在慢性炎症性疾病中具有普遍的调节作用，为探讨其与CRS的关联提供了理论基础[12] [13]。然而，肠道微生物群对CRS的具体影响机制仍不完全清楚。
孟德尔随机化（MR）利用遗传变异作为工具变量（IVs），有助于建立暴露与临床结果之间的因果关系，有效控制混杂因素并降低反向因果关系的风险。此外，越来越多的证据表明人类遗传信息与肠道微生物特征在临床研究中的相关性，使得MR成为阐明肠道微生物群与CRS之间因果关系的有力工具。在本研究中，我们基于最新的、最全面的肠道微生物群、炎症细胞因子和CRS的全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据，进行了双向MR分析和中介效应分析，以揭示这些因素之间的复杂关联。
研究设计
在本研究中，我们分析了公开可用的GWAS数据，以探讨肠道微生物群与慢性鼻窦炎之间的遗传关系。我们将肠道微生物群对慢性鼻窦炎的总体影响分为两个主要部分：直接效应和通过炎症细胞因子介导的间接效应。我们采用双样本MR方法来分析肠道微生物群对慢性鼻窦炎的直接效应，并考虑了炎症细胞因子的影响。
肠道微生物群与慢性鼻窦炎之间的双样本孟德尔随机化分析
我们使用了2137个SNP作为工具变量（IVs）。多种MR分析方法表明，Ruminococcaceae NK4A214组（OR = 1.171，CI 1.023 ? 1.340，P=0.022）和Victivallis属（OR = 1.091，CI 1.013 ? 1.175，P=0.022）是慢性鼻窦炎的风险因素，而Lachnospiraceae NC2004组（OR = 0.897，CI 0.806 ? 0.999，P=0.047）则具有保护作用。
讨论
据我们所知，本研究是首批从遗传学角度系统评估肠道微生物群、慢性鼻窦炎和炎症细胞因子之间因果关系的研究之一。这项MR研究提供了有力证据，表明特定肠道微生物群的遗传组成和炎症因子在慢性鼻窦炎的发生和发展中起着重要作用。
结论
我们的孟德尔随机化研究证实了Ruminococcaceae NK4A214组id.11358与慢性鼻窦炎之间存在因果关系，其中Fractalkine和血管内皮生长因子A的水平可能起到了中介作用。这一发现为慢性鼻窦炎的诊断和治疗提供了新的方法。这一发现不仅揭示了慢性鼻窦炎的新发病机制，还为相关研究提供了直接的遗传证据。
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吴楠：写作、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化。
孟翠达：写作、审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计。
孙庆佳：写作、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化。
沙继超：数据管理、概念构思。
朱东东：写作、审稿与编辑、初稿撰写。
刘一婷：写作、审稿与编辑、初稿撰写、资金申请。
伦理批准和参与同意
本研究不涉及伦理问题或参与者同意问题。
出版同意
所有作者同意本文的发表。
数据和材料的可用性
所有数据和材料均可从本文提供的资源中下载。
利益冲突
本文不存在利益冲突。
资助
吉林省自然科学基金（YDZJ202501ZYTS816）
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
感谢所有作者对本文的贡献。
