多替拉韦治疗可降低HIV-1/HTLV-1共感染者中的HTLV-1前病毒载量

《Communications Medicine》：Dolutegravir use is related to lower HTLV-1 proviral load in people co-infected by HIV-1

本研究聚焦于目前缺乏有效治疗手段的人类T淋巴细胞白血病病毒1型（HTLV-1）感染难题。研究人员针对HIV-1/HTLV-1共感染人群，开展了一项关于整合酶抑制剂多替拉韦（DTG）对HTLV-1前病毒载量（PVL）影响的横断面研究。结果显示，DTG的使用与显著降低的HTLV-1 PVL相关，提示DTG可能成为HTLV-1感染的一种潜在有效治疗策略，为HTLV-1相关疾病的临床管理提供了新的方向。

　　

在病毒学的世界里，有些病毒虽然知名度不如艾滋病病毒（HIV-1）那样家喻户晓，但其危害性却不容小觑。人类T淋巴细胞白血病病毒1型（HTLV-1）便是其中之一，它全球感染人数高达数千万，其中约5-10%的感染者会发展为严重的疾病，包括侵袭性的成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）和致残性的HTLV-1相关脊髓病/热带痉挛性截瘫（HAM/TSP）。然而，与HIV-1感染已有高效抗逆转录病毒疗法（ART）不同，针对HTLV-1感染，至今尚无特效的抗病毒治疗方案，临床管理主要以对症支持为主，这成为了传染病领域一个亟待突破的瓶颈。

HTLV-1的致病机制与HIV-1有着显著差异。HIV-1主要通过高速的病毒复制和细胞间传播来维持感染，而HTLV-1则更“狡猾”，它主要依赖于体内已感染细胞的无性克隆扩增来建立持续性感染。这种“潜伏”策略使得针对病毒复制周期的传统抗病毒药物难以奏效。在HTLV-1感染过程中，整合进宿主细胞基因组的前病毒载量（PVL）是一个关键指标，大量研究证实，较高的PVL水平是预测ATL和HAM/TSP等疾病发生发展的强风险因素。因此，寻找能够有效降低HTLV-1 PVL的干预手段，是控制疾病进展的希望所在。

近年来，科学家们注意到一个有趣的现象：用于治疗HIV-1的ART药物，可能对HTLV-1也产生一定影响。尤其是HIV-1和HTLV-1都编码整合酶，这是病毒将遗传物质整合进宿主细胞DNA的关键蛋白。尽管结构不尽相同，但两者功能相似，这为使用HIV-1整合酶抑制剂来靶向HTLV-1提供了理论依据。早期的研究曾尝试使用第一代整合酶抑制剂拉替拉韦，但效果有限。多替拉韦（DTG）作为第二代整合酶链转移抑制剂（INSTI），因其强效、高耐药屏障和良好的安全性，已成为全球范围内HIV-1治疗的一线首选药物。那么，DTG是否对HTLV-1感染也具有抑制作用呢？特别是在HIV-1与HTLV-1共感染的患者中，长期使用DTG为基础的ART是否会带来HTLV-1 PVL的下降？这个问题对于共感染人群的治疗策略具有重要的现实意义。

为了回答这个问题，由Tatiana Fernandez、Carlos Brites等研究人员组成的团队在《Communications Medicine》上发表了一项临床研究。他们利用巴西巴伊亚州这样一个HTLV-1流行区，并且DTG是标准一线ART药物的有利条件，设计了一项横断面研究，旨在评估DTG的使用与HIV-1/HTLV-1共感染者HTLV-1 PVL水平之间的关系。

研究人员开展这项研究主要运用了几个关键技术方法。首先是研究对象队列的建立，他们从巴西萨尔瓦多的教授埃德加·桑托斯医院综合体（C-HUPES）招募了44名HIV-1/HTLV-1共感染患者和44名HTLV-1单感染患者作为对照。其次是实验室检测技术，他们采用实时定量聚合酶链反应（qPCR）这一金标准方法，精确量化了每位参与者外周血白细胞中的HTLV-1前病毒DNA拷贝数，即PVL。最后是统计分析方法，为了更准确地评估DTG的效果，研究人员采用了倾向评分（PS）这一工具来平衡DTG使用组和非使用组之间可能存在的混杂因素（如年龄、ART持续时间、CD4⁺细胞计数等），并通过线性回归和逻辑回归模型，多角度地分析了DTG使用与不同阈值（如中位数、第75百分位数、检测下限）的HTLV-1 PVL之间的关联。

研究结果

参与者的特征

本研究最终纳入了88名参与者，平均年龄在50岁以上。与HTLV-1单感染组相比，共感染组患者年龄更大，CD4⁺细胞计数和CD4⁺/CD8⁺比值显著更低，这反映了HIV-1感染对免疫系统的影响。在44名共感染者中，有39人（88.6%）正在接受ART，其中26人（59.1%）使用的是以DTG为基础的方案。尽管两组（共感染 vs. 单感染）的整体PVL中位数差异处于临界显著性水平，但当单独比较使用DTG的共感染者与HTLV-1单感染者时，前者显示出显著更低的PVL（105 vs. 277 DNA拷贝/mm³）。

ART的使用及其对HTLV-1前病毒载量的影响

深入分析发现，使用DTG的共感染者，其HTLV-1 PVL中位数（91 DNA拷贝/mm³）不仅低于单感染者，也低于使用非DTG方案ART的共感染者（270 DNA拷贝/mm³），尽管后一差异因样本量小而未达统计学意义。此外，分析还显示，较高的CD4⁺细胞计数与较高的HTLV-1 PVL相关，而年龄较大和使用ART（尤其是DTG）则与较低的PVL相关。

多替拉韦使用与前病毒载量水平的关联

这是本研究最核心的发现。研究人员构建了四个统计模型，均经过倾向评分调整，结果一致表明DTG的使用与更低的HTLV-1 PVL显著相关。

1. 1.
   模型1（线性回归）：DTG的使用与HTLV-1 PVL的降低显著相关。
2. 2.
   模型2（逻辑回归）：DTG使用者其HTLV-1 PVL低于总体中位数（205 DNA拷贝/mm³）的可能性显著更高。
3. 3.
   模型3（逻辑回归）：DTG使用者其HTLV-1 PVL低于第75百分位数（945 DNA拷贝/mm³）的可能性也显著更高。
4. 4.
   模型4（逻辑回归）：尤为重要的是，DTG的使用与达到不可检测水平（<50 DNA拷贝/mm³）的HTLV-1 PVL显著相关。

这些关联在经过自助法（Bootstrap）重采样进行内部验证后，结果依然稳健。

讨论与结论

本研究首次在人体内提供了令人信服的证据，表明长期使用多替拉韦（DTG）与HIV-1/HTLV-1共感染者体内较低的人类T淋巴细胞白血病病毒1型（HTLV-1）前病毒载量（PVL）存在显著关联。这一发现具有多重重要意义。

首先，它为HTLV-1感染的治疗带来了新的希望。目前尚无特效抗HTLV-1药物，而本研究提示，已经广泛用于HIV-1治疗的DTG可能成为一种有效的候选药物。这不仅可能改善共感染者的预后，也为HTLV-1单感染者的治疗策略开发提供了全新思路。

其次，本研究挑战了关于HTLV-1发病机制的传统认知。以往认为HTLV-1的持续感染主要依靠感染细胞的克隆增殖，病毒主动复制的作用相对次要。然而，DTG作为一种针对病毒复制周期中整合步骤的抑制剂，却能显著降低PVL，这强烈暗示在HTLV-1感染的慢性阶段，低水平的病毒主动复制可能持续存在，并且对维持病毒库至关重要。这为理解病毒持久性机制和设计根除策略开辟了新视角。

当然，本研究作为一项横断面调查，也存在一些局限性，例如样本量相对较小，未能检测免疫激活标志物，以及无法完全排除ART中其他药物成分的潜在影响。此外，理想的控制组应全部为无症状携带者。然而，这些不足并不削弱其核心发现的价值。

综上所述，Fernandez等人的这项研究是一项重要的概念验证性工作。它强有力地表明，抗逆转录病毒疗法（ART），特别是含有DTG的方案，可能对控制HTLV-1感染具有积极作用。这为将来开展大规模、前瞻性、随机对照临床试验，以最终确认DTG在HTLV-1管理中的作用奠定了坚实的基础，标志着向为HTLV-1感染者提供有效抗病毒治疗的目标迈出了关键一步。