胰腺导管腺癌恶病质血清生物标志物存在种族差异：GDF-15在非西班牙裔白人和西班牙裔人群中的早期诊断价值

《Communications Medicine》：Race-based differences in serum biomarkers for cancer-associated cachexia in a diverse cohort of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)相关恶病质(CCa)缺乏种族特异性早期诊断标志物的问题，研究人员在佛罗里达胰腺协作组(FPC)的多种族队列中，通过多重ELISA检测分析了候选血清生物标志物。结果发现，生长分化因子-15(GDF-15)与恶病质严重程度相关，且在非西班牙裔白人和西班牙裔/拉丁裔患者中能有效区分非恶病质和恶病质前期状态，但在非西班牙裔黑人中无此作用。此外，诊断时高GDF-15水平预示着未来6个月内更显著的体重下降。这些发现强调了在恶病质临床试验中纳入非西班牙裔黑人群体的迫切性。

　　

胰腺癌，尤其是胰腺导管腺癌(PDAC)，是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，预计到2040年将成为癌症相关死亡的第二大原因。更令人担忧的是，非西班牙裔黑人(NHB)患者面临着最高的疾病负担。大约80%的PDAC患者会并发癌症相关恶病质(CCa)，这是一种复杂的消耗性综合征，其特征包括食欲不振、体重减轻和/或瘦体重（如骨骼肌）下降，导致疲劳、功能受损、治疗相关毒性、生活质量下降和生存期缩短。准确地在CCa最早期阶段进行诊断并采取干预措施以维持肌肉质量，是PDAC患者护理的关键目标。然而，由于缺乏公认的CCa定义和临床表现的异质性，CCa的诊断通常要到疾病晚期才能做出。

血液生物标志物有潜力帮助更早诊断CCa并监测治疗效果。然而，以往的研究存在明显的局限性：样本量小（通常为60-99例PDAC病例），大多针对晚期疾病患者，并且主要局限于自我报告的非西班牙裔白人(NHW)人群，缺乏种族和民族的多样性。鉴于PDAC的发病率和死亡率在NHB人群中最高，其次是非西班牙裔白人(NHW)和西班牙裔/拉丁裔(H/L)人群，将历史上医疗服务不足的群体纳入CCa研究至关重要。因此，迫切需要在一个大规模、多种族/民族的、新诊断的PDAC患者队列中研究血清生物标志物，并确定它们与CCa状态和生存率的关联，同时考虑种族和民族差异。

为了填补这一知识空白，由Margaret A. Park和Evan W. Davis作为共同第一作者，Jennifer B. Permuth博士作为通讯作者的研究团队，在《Communications Medicine》上发表了他们的最新研究。他们利用佛罗里达胰腺协作组(FPC)的前瞻性队列和生物样本库，评估了在治疗前收集的血清中的一组候选CCa生物标志物，重点分析了这些标志物在不同种族和民族群体中的差异。

本研究主要采用了以下关键技术方法：1）利用佛罗里达胰腺协作组(FPC)这一多机构前瞻性队列研究的多种族PDAC患者队列和生物样本库；2）使用基于多重ELISA（酶联免疫吸附测定）的方法检测患者治疗前血清中的一系列候选生物标志物水平；3）应用已发表的恶病质分类标准（如Fearon等和Vigano等的标准）对患者进行恶病质状态分期；4）综合运用非参数检验（如Wilcoxon秩和检验、Kruskal-Wallis检验）、逻辑回归、Cox比例风险回归模型、受试者工作特征(ROC)曲线分析等统计方法，评估生物标志物与恶病质状态、体重减轻和生存率的关联，并控制多种混杂因素。

研究结果

Characteristics of the study population by cachexia status

研究人员从FPC研究中筛选出202例确诊为PDAC、拥有治疗前血清且能确定恶病质状态的患者进行最终分析。队列包括132名NHW、30名NHB和40名H/L患者。分析发现，男性、较低的身体质量指数(BMI)、患有糖尿病以及较差的ECOG体能状态是CCa的预测因素。根据Fearon标准被归类为恶病质(Ca, n=121)的患者比非恶病质(NCa, n=81)患者的生存期显著更短。在不同种族/民族群体中，H/L患者的恶病质患病率最高(67.5%)，其次是NHB(63.3%)和NHW(55.2%)患者。NHB患者就诊时晚期肿瘤（III/IV期）比例更高。

Significant differences were observed between cachectic and non-cachectic PDAC cases overall for multiple serum biomarkers.

在整体PDAC患者中，与无恶病质的患者相比，恶病质患者的16种血清生物标志物水平存在显著差异（14种升高，2种降低）。其中，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和GDF-15的升高最为显著（均约1.4倍）。当按肿瘤分期进行分层分析时，TNF-α、GDF-15和白细胞介素-22(IL-22)在早期（I/II期）和晚期（III/IV期）肿瘤的恶病质患者中均显著升高。按性别分层后，发现某些生物标志物（如IL-1β、IL-6、IL-8）的差异仅在女性恶病质患者中显著。

Pre-cachexia stage can be differentiated by GDF-15 and TIMP-1 levels.

当使用Vigano等人的4阶段系统对恶病质状态进行分类时，研究发现C-反应蛋白(CRP)、金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)和GDF-15能够区分恶病质前期(PCa)和非恶病质(NCa)患者。在多变量模型中，只有GDF-15仍然是恶病质分期的显著预测因子，并且这种关联在调整了种族、肿瘤分期、糖尿病状况、性别、年龄和BMI后仍然存在。

GDF-15 and TNF-a can be used to predict cachexia status and perform better at cachexia classification than other commonly used classifiers of cachexia.

将GDF-15和TNF-α二分后，两者都能显著预测恶病质状态。ROC曲线分析显示，GDF-15和TNF-α的曲线下面积(AUC)均大于0.7，且其分类性能优于白细胞计数、血红蛋白和白蛋白等常用指标。

GDF-15 levels predict future weight loss.

研究发现，诊断时GDF-15水平高（根据ROC最佳阈值2044.7 pg/mL或文献中的1500 pg/mL定义）的患者，在诊断后6个月内的体重减轻百分比显著高于GDF-15水平低的患者。这验证了GDF-15对未来体重下降的预测能力。

Stratification by race and ethnicity(R&E) reveals novel biomarkers of CCa for NHW and H/L participants, but not NHB participants.

对结果按种族和民族进行分层分析是本研究的关键发现。在NHW和H/L患者中，GDF-15、IL-22、TIMP-1和TNF-α水平在恶病质患者中显著高于非恶病质患者。然而，在NHB患者中，这些生物标志物（包括GDF-15）的水平在恶病质和非恶病质患者之间均无显著差异。值得注意的是，NHW和H/L恶病质患者的GDF-15中位水平远高于1500 pg/mL，而NHB恶病质患者的GDF-15中位水平为1488 pg/mL，低于常用阈值。

Racial and ethnic variation is apparent for neutrophil- and stress-linked cytokine biomarkers ENA-78/CXCL5 and GRO-a/CXCL1, independent of CCa or pancreas tumor type.

研究还发现，中性粒细胞相关细胞因子ENA-78/CXCL5和GRO-α/CXCL1在NHB患者中的基础水平显著高于NHW和H/L患者，并且这种升高与恶病质状态或是否患有PDAC无关。进一步分析发现，NHB患者的中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)反而显著低于其他种族/民族群体，表明其升高的细胞因子水平并非由循环中性粒细胞计数增加所驱动。

Survival is predicted by inflammatory and proliferative cytokine levels.

生存分析显示，多种生物标志物（如GRO-α、CRP、TNF-α、GDF-15、肝细胞生长因子(HGF)、IL-10、IL-6、IL-8、TIMP-1）与全因死亡率相关。在多变量Cox模型中，高GDF-15和高IL-6水平仍然是生存期较短的独立预测因素。Kaplan-Meier曲线也证实了这一点。

研究结论与意义

本研究通过对一个种族多样化的PDAC队列进行深入分析，揭示了癌症恶病质相关血清生物标志物存在显著的种族和民族差异。核心结论是：GDF-15是一个有前景的恶病质前期生物标志物，能够预测非西班牙裔白人和西班牙裔/拉丁裔PDAC患者未来的体重下降和较差的生存结局，但其在非西班牙裔黑人患者中无法有效区分恶病质状态。这意味着，对于NHW和H/L患者，在疑似PDAC诊断后尽早检测GDF-15水平，可能有助于临床医生识别出有未来体重减轻风险的患者，从而及时进行支持性护理干预。然而，对于NHB患者，GDF-15作为恶病质生物标志物的效用有限，监测体重变化本身仍然是诊断的关键。

此外，研究发现的NHB患者中特异性升高的炎症标志物（ENA-78/CXCL5和GRO-α/CXCL1）提示可能存在独特的炎症通路激活，这为理解不同种族群体在PDAC病理生理和免疫微环境方面的差异提供了新线索。

这些发现具有重要的临床和科研意义。首先，它们强调了在癌症恶病质的生物标志物研究和临床试验中，必须考虑种族和民族因素，避免“一刀切”的策略。当前一些针对GDF-15的临床试验（如使用ponsegromab）因纳入标准（如GDF-15 > 1500 pg/mL）可能导致NHB患者代表性不足，本研究结果呼吁在未来试验设计中更加注重群体的多样性。其次，研究结果提示需要寻找适用于NHB人群的、新的恶病质生物标志物。最后，该研究展示了像FPC这样的多样化、多中心真实世界队列在揭示健康差异方面的巨大价值。

总之，这项研究不仅确认了GDF-15在特定人群中的早期恶病质诊断价值，更重要的是揭示了生物标志物应用的种族差异性，为推进精准医学和减少健康不平等提供了关键证据。未来研究应致力于扩大NHB患者的样本量，并探索导致这些种族差异的深层生物学机制和社会决定因素。