综述：过氧化物酶体生物发生障碍（PBDs）的发病机制阐明：从分子机制到诊断-治疗关联及人工智能辅助的潜力

《Mutation Research - Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis》：Elucidation of the pathogenesis of peroxisome biogenesis disorders (PBDs): From molecular mechanisms to diagnosis-therapy linkages and AI-assisted potential

本文系统综述过氧化物体生成障碍（PBDs）的分子机制、临床分类及诊断治疗策略，探讨人工智能在疾病管理和靶向治疗中的应用前景。

　　

荣科翔|蒋明高|徐汉瑞|沈英强

中国科学院口腔疾病国家重点实验室，国家口腔疾病临床研究中心，四川大学华西口腔医院口腔癌发生与管理研究组，中国成都610041

摘要

过氧化物酶体是真核细胞中不可或缺且高度保守的细胞器，在脂肪酸β-氧化、醚磷脂（髓鞘脂质的关键成分）合成以及维持氧化还原平衡方面发挥着重要作用。过氧化物酶体疾病主要源于过氧化物酶体生物发生或降解的异常，以及酶的缺乏，通常由基因突变作为其根本原因。迄今为止，针对这些疾病的有效治疗策略仍然很少。本文旨在阐明过氧化物酶体生物发生障碍（PBDs）的发病机制，并具体介绍其诊断和治疗方法，同时简要讨论人工智能（AI）在这些疾病管理中的作用。最终目标是为未来的临床干预提供理论基础和实践参考。

引言

过氧化物酶体是几乎所有真核生物中都存在的单膜细胞器。它们最初由Christian de Duve及其同事通过差速离心法发现，在同一亚细胞组分中发现了多种产生过氧化氢的酶和一种分解过氧化氢的酶[1]，因此这种细胞器被命名为“过氧化物酶体”。目前，过氧化物酶体被定义为含有过氧化氢酶和至少一种产生过氧化氢的氧化酶的亚细胞区室[1]。

从功能上看，过氧化物酶体参与多种代谢和稳态过程，包括极长链脂肪酸（VLCFAs）的β-氧化、醚脂质的生物合成（对髓鞘形成至关重要）、胆汁酸的合成以及甘油酸的解毒[2],[3]。为了执行这些功能，过氧化物酶体依赖于通过过氧化物酶体膜从细胞质运输进来的特定物质，这一过程由过氧化物酶体膜蛋白促进。过氧化物酶体代谢或运输机制的紊乱会破坏细胞稳态，并被认为是许多过氧化物酶体相关疾病的根本原因[4]。

多种遗传性疾病与过氧化物酶体功能障碍有关，包括过氧化物酶体酶的缺乏、代谢物转运蛋白的缺陷以及过氧化物酶体生物发生或分裂的异常[3],[5]。其中，过氧化物酶体生物发生障碍（PBDs）是最突出且具有临床意义的一类，Zellweger谱系障碍（ZSDs）约占病例的80%[4]。PBDs是常染色体隐性遗传病，具有显著的遗传异质性，通常由至少14个参与过氧化物酶体膜组装和基质蛋白导入的PEX基因中的突变引起。这些疾病通常通过检测血液或尿液中的特征性代谢异常来诊断，例如VLCFAs和其他过氧化物酶体相关代谢物的水平升高[6],[7]。

尽管在理解过氧化物酶体疾病的分子基础方面取得了进展，但目前的治疗策略主要局限于症状管理和支持性治疗。缺乏根治性治疗方法主要是由于涉及的遗传和生化机制的复杂性。对于许多过氧化物酶体疾病，致病突变会导致关键蛋白质的功能丧失或错位，从而破坏过氧化物酶体的活性。因此，进一步阐明这些疾病的分子发病机制至关重要。了解疾病相关蛋白质及其在过氧化物酶体途径中的精确作用，可以为未来开发靶向疗法和新治疗方法提供理论基础。

在本文中，我们首先解释了过氧化物酶体的生物发生过程，包括三个关键阶段：膜形成、基质蛋白导入、细胞器生长/分裂及其生理功能（如VLCFA β-氧化），并强调了过氧化物酶素在这些过程中的调控作用。接下来，围绕本文的核心主题——过氧化物酶体生物发生障碍（PBDs），详细介绍了它们的分类和病因，阐明了不同PBD亚型的独特临床表型以及不同PEX基因突变如何在分子水平上破坏过氧化物酶体功能。然后回到临床实践，详细介绍了PBD的诊断流程（从表型评估、生化检测到基因筛查）和当前的支持性治疗手段，并讨论了基因治疗等新兴策略及其面临的挑战。最后，我们探讨了人工智能在未来PBD管理中的作用（例如使用AlphaFold3预测过氧化物酶素相互作用）。通过整合关于PBD的最新研究结果，本文为PBDs的精准诊断和下一代治疗方法的发展提供了全面的路线图。

章节摘录

过氧化物酶体的形成和形态特征

关于过氧化物酶体的起源，一些研究者提出了内共生理论，认为过氧化物酶体与线粒体和叶绿体类似，可能起源于被祖先真核细胞吞噬的某种原核生物[8]。然而，由于过氧化物酶体内缺乏DNA，这一理论存在广泛争议。目前普遍接受的是起源于内质网（ER）的理论，多项研究支持这一观点

分类、遗传模式和关键特征

严重的遗传性过氧化物酶体疾病表现为过氧化物酶体数量、结构和功能的缺陷，对人类健康构成重大威胁[63]。根据其致病机制，过氧化物酶体生物发生障碍可分为两大类。

第一类是Zellweger谱系障碍（PBD-ZSD），由多种PEX基因突变引起，这些突变会干扰过氧化物酶素的形成，从而影响过氧化物酶体的生物发生

临床表型评估和病理学评价

历史上，ZSDs根据临床表现的严重程度被分为ZS、NALD和IRD。ZS患者通常在出生前出现症状并在新生儿期死亡，而NALD患者的表型较轻，可能存活至婴儿晚期或儿童期。具有神经退行性病变或代谢紊乱的成人通常被归类为IRD。HS通常不会影响预期寿命。然而，更合适的ZSD分类可能是根据病情的严重程度进行划分

讨论与未来展望

近年来，在过氧化物酶体生物发生障碍的研究方面取得了显著进展，涉及发病机制、诊断技术和治疗方法等多个方面。从机制上看，过氧化物酶体生物发生障碍主要是由PEX基因突变引起的，这些突变会导致过氧化物酶体的生物发生和功能异常。例如，PEX1、PEX6和PEX26等基因的双等位基因隐性突变可导致多种异常

结论

过氧化物酶体对于维持细胞稳态至关重要，其核心生理功能包括极长链脂肪酸（VLCFA）的β-氧化和醚磷脂的合成。过氧化物酶体生物发生障碍（PBDs）主要由PEX基因突变引起，这些突变会损害过氧化物酶体的形成或基质蛋白的运输，主要包括Zellweger谱系障碍（ZSDs）和点状根端软骨发育不良1型（RCDP1）。ZSDs表现出不同程度的严重性（从致命到轻微不等

利益冲突声明

作者声明本文不存在利益冲突。

致谢

本工作得到了四川省科学技术厅（2024YFFK0393）的支持。图1、图2、图3和图4是在https://BioRender.com中制作的。