BCMA CAR-T治疗多发性骨髓瘤：血清学与PET/CT反应动力学的预后价值分析

《Leukemia》：Prognostic value of serological and PET/CT response kinetics in patients with multiple myeloma treated with BCMA CAR-T

本研究针对BCMA CAR-T治疗后早期反应评估标准不明确的问题，通过回顾性分析158例复发难治多发性骨髓瘤患者数据，发现1个月≥VGPR和3个月CR的早期血清学反应与显著延长的PFS和OS独立相关，而早期PET/CT阴性（Deauville评分<3/<4）未显示预后价值。该研究为BCMA CAR-T治疗后响应适应性风险分层提供了重要框架。

　　

在血液肿瘤领域，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）仍然是一种难以治愈的恶性疾病，特别是对于复发难治性患者。近年来，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为这类患者带来了新的希望，已有idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）两种产品获批用于临床。尽管BCMA CAR-T治疗显示出快速的反应动力学，中位首次反应时间和完全缓解（CR）时间分别为1个月和3个月，但早期 categorical 反应在特定时间点的预后意义尚不明确。

目前临床实践中，18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET/CT）在BCMA CAR-T治疗的MM患者中的应用日益广泛。国际骨髓瘤工作组（IMWG）最近也将PET/CT纳入修订后的微小残留病灶（MRD）阴性反应标准。然而，在BCMA CAR-T治疗的复发难治MM患者中，验证PET/CT的前瞻性数据有限，仅有一项涉及63例患者的2期临床试验。因此，迫切需要进一步研究早期血清学和PET/CT反应在BCMA CAR-T治疗MM患者中的预后价值。

为了回答这些问题，研究人员开展了一项回顾性研究，纳入了2016年至2024年间在马萨诸塞州总医院连续接受BCMA CAR-T治疗的所有MM患者。研究团队系统分析了早期血清学反应（定义为1个月时≥非常好的部分缓解[VGPR]和3个月时CR）与PET/CT反应（基于Deauville评分[DS]的两种定义：DS<3和DS<4）对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响。

研究采用了多种关键技术方法：对158例复发难治多发性骨髓瘤患者进行回顾性队列分析；按照IMWG标准进行血清学反应评估；由专业核医学放射科医师团队统一解读PET/CT扫描结果；使用多变量逻辑回归和Cox比例风险模型进行统计分析。

患者基线特征

研究共纳入158例复发难治MM患者，其中113例（72%）为五药暴露疾病，73例（46%）为修订版高危疾病，61例（39%）存在髓外病变（EMD）。患者接受的BCMA CAR-T产品包括：ide-cel（77例，49%）、cilta-cel（46例，29%）和研究性药物（35例，22%）。中位随访时间为24.8个月。

早期血清学反应的预后价值

血清学治疗反应评估在155例患者（1个月）和128例患者（3个月）中进行。1个月时，101例患者（65%）达到≥VGPR；3个月时，52例患者（41%）达到CR。多变量逻辑回归分析显示，基线乳酸脱氢酶（LDH）>210 U/L（49% vs 75%；OR 0.31，p=0.002）和EMD（29% vs 48%；OR 0.40，p=0.02）分别与1个月和3个月时较低的反应达成几率独立相关。

早期血清学反应的达成和深度与BCMA CAR-T后的PFS和OS显著相关。1个月时达到≥VGPR的患者中位PFS为24.9个月，而未达到者为3.6个月；OS分别为未达到（NR）和15.5个月。3个月时达到CR的患者中位PFS为35.0个月，而未达到者为11.9个月；OS分别为NR和38.1个月。在调整了修订版高危疾病、LDH、铁蛋白、EMD和BCMA CAR-T药物产品后，1个月（PFS：HR 0.22，p<0.001；OS：HR 0.34，p<0.001）和3个月（PFS：HR 0.35，p<0.001；OS：HR 0.25，p=0.001）的早期反应达成仍与显著更长的生存期独立相关。

基线PET/CT特征的预后价值

107例患者（68%）在BCMA CAR-T治疗前进行了基线PET/CT检查，其中97例（91%）呈阳性。发现的影像学表现包括：弥漫性异质性骨受累（21例，20%）、局灶性骨病变（80例，80%）、EMD（49例，46%）和参数化数据（PMD）（33例，31%）。54例患者（50%）有>3个局灶性骨病变，EMD涉及软组织和内脏的分别有23例（21%）和27例（25%）。

多变量分析显示，基线PET/CT上存在SUVmax（最大标准化摄取值）>5.9的EMD与显著较短的PFS和OS相关。无EMD患者的18个月PFS估计值为54%，而低和高SUVmax EMD患者分别为41%和12%；无EMD患者的18个月OS估计值为81%，而低和高SUVmax EMD患者分别为71%和39%。

早期PET/CT反应的预后价值

在基线PET/CT阳性的患者中，54例和23例分别在1个月和3个月时进行了重新分期扫描。根据当前（DS<3）和提议（DS<4）的反应标准，1个月时分别有15例（28%）和18例（33%）患者达到PET/CT阴性，3个月时分别有10例（43%）和19例（83%）患者达到PET/CT阴性。在1个月和3个月的里程碑分析中，PET/CT阴性与PFS无显著关联。

联合血清学和PET/CT反应的分析

研究人员还评估了达成早期联合血清学和PET/CT反应的预后影响。1个月时的早期联合反应达成与PFS无显著关联（p>0.05）。然而，在3个月时达成联合CR和PET/CT阴性的患者中，观察到更长的PFS趋势（18个月PFS：100% vs 52%；p=0.18）。14例患者在12个月时进行了重新分期PET/CT，其中12例达到了PET/CT阴性（按两种影像学反应标准）。在12个月时，PET/CT阴性患者的36个月PFS和OS估计值分别为70%和100%。

本研究的重要发现是，早期血清学反应达成（特别是1个月时≥VGPR或3个月时CR）与BCMA CAR-T治疗后显著延长的PFS和OS独立相关，这一关联在伴有和不伴有EMD的MM患者中均存在。这一发现确立了早期血清学反应达成作为BCMA CAR-T治疗MM患者的重要治疗目标和预后标志物。

值得注意的是，早期PET/CT阴性在BCMA CAR-T治疗后没有显示出预后价值。这可能与重新分期扫描时间和要求的标准化缺乏、研究队列中EMD患者高度富集等因素有关。研究人员推测，BCMA CAR-T对EMD的延迟或受损效果可能影响了早期PET/CT阴性的预后价值。

该研究的局限性包括缺乏早期深度血清学反应患者的MRD阴性数据。先前两项研究表明，BCMA CAR-T后1个月和3个月时早期达成MRD阴性与更长的生存期相关，但持续性EMD常与短暂的MRD阴性状态相关，而从未达成血清学CR。

这项发表在《Leukemia》上的研究为BCMA CAR-T治疗后的响应适应性风险分层提供了重要框架。研究表明，早期血清学反应评估可以识别出可能从BCMA CAR-T中获得长期获益的患者，同时也为早期反应欠佳的患者提供了早期治疗强化的理论依据。目前，多项2期临床试验正在积极进行中，评估ide-cel后使用elranatamab（NCT06138275）和talquetamab（NCT06066346）的巩固治疗，以及涉及来那度胺（NCT05032820）、iberdomide（NCT06179888）和mezigdomide（NCT06048250）的维持治疗。

此外，基线PET/CT上存在SUVmax>5.9的EMD与显著较短的PFS和OS相关，这为CAR-T治疗前探索减瘤方案提供了理论依据。未来整合血清学、MRD和PET/CT反应评估的研究可能进一步优化BCMA CAR-T治疗后的响应适应性风险分层策略。