基于神经群体模型的癫痫发作终止：针对特定功能障碍的干预策略研究

《npj Systems Biology and Applications》：Modelling dysfunction-specific interventions for seizure termination in epilepsy

本研究针对约36%的苯二氮?类药物难治性癫痫持续状态的治疗难题，通过构建扩展的Wilson-Cowan神经群体模型，引入"持续性（sustenance）"项模拟异常持续放电。研究发现，不同病理机制（如兴奋性亢进、抑制性神经递质耗竭、GABA能去极化）诱发癫痫的动力学路径各异。GABA能增强对前两种机制有效，但当GABA转为去极化时，需采用左乙拉西坦等抑制节律性放电的干预手段。该研究为癫痫的精准治疗提供了动力学理论基础。

　　

癫痫作为一种常见的神经系统疾病，全球影响着超过5000万患者，其核心病理特征是大脑神经元异常同步放电导致的反复发作。尽管大多数癫痫发作具有自限性，但持续时间超过5分钟的癫痫持续状态（status epilepticus）却可能引发神经元损伤、系统性并发症甚至死亡。目前临床一线治疗药物苯二氮?类通过增强γ-氨基丁酸（GABA）能抑制来终止发作，然而约36%的病例对此治疗无反应，发展为难治性癫痫持续状态。这一严峻现状凸显了深入理解癫痫发作终止机制和开发针对性治疗策略的迫切需求。

传统研究多聚焦于癫痫的起始和预测机制，而对发作终止过程的认识相对有限。不同类型的病理改变，如兴奋性过度增强、抑制性神经递质耗竭或GABA能信号从抑制性转变为兴奋性（去极化），都可能导致癫痫发作，但其内在动力学机制是否存在差异，以及这些差异如何影响不同干预措施的效果，尚不明确。正是基于这些关键问题，Aravind Kumar Kamaraj和Matthew Parker Szuromi在《npj Systems Biology and Applications》上发表了他们的研究成果。

为回答这些问题，研究人员创新性地采用了计算建模方法。他们在经典Wilson-Cowan神经群体模型基础上，引入了一个名为"持续性（sustenance）"的关键项，用以量化促进或抑制神经元持续放电的因素。这一扩展使模型能够捕捉从正常脑活动向癫痫状态转变的动力学过程。通过数值模拟和分岔分析，团队系统研究了三种典型病理机制（兴奋性驱动增强、GABA耗竭和GABA去极化）如何导致癫痫发作，并评估了两种干预策略（GABA能增强和节律性抑制）在不同病理背景下的终止效果。

研究的关键技术方法包括：扩展的Wilson-Cowan神经群体模型的构建、基于常微分方程的动力学系统分析、相平面和零斜线几何分析、数值分岔分析技术，以及针对特定病理生理机制（神经递质耗竭、离子稳态失衡）的数学建模。

结果

基线模型建立

研究首先建立了基线模型，参数设置确保系统中仅存在代表正常活动的吸引子。正常活动被定义为兴奋性和抑制性神经元活动比例均处于非零最小值的状态，在模型中表现为围绕不稳定不动点的稳定极限环。而癫痫发作则对应于兴奋性和抑制性群体均处于最大激活状态的吸引子。

兴奋性亢进诱发的癫痫

通过增加对兴奋性群体的净驱动（D_E），研究人员模拟了兴奋性亢进情况。随着D_E增加，系统从仅存在正常活动吸引子的单稳态，经鞍结分岔进入双稳态区域（正常活动和癫痫共存），最终通过鞍-同宿分岔使正常活动消失，癫痫成为全局吸引子。值得注意的是，在发作前，抑制性活动相对于兴奋性活动显著升高，这与生理观察一致。

抑制性神经递质耗竭诱发的癫痫

模拟高频抑制性放电导致的GABA耗竭时，随着耗竭参数ρ增加，正常活动对应的极限环振幅逐渐增大，最终同样通过鞍-同宿分岔过渡到癫痫状态。与兴奋性亢进不同，此种抑制性功能障碍主要表现为极限环形态的改变而非基线活动的抬升。

去极化GABA能传导诱发的癫痫

通过引入氯离子稳态失衡参数κ，模拟GABA功能由抑制性向兴奋性的转变。结果表明，该病理机制诱发癫痫的动力学路径与抑制性神经递质耗竭类似，均通过鞍-同宿分岔实现状态转换。

干预措施的效果受基础功能障碍影响

在干预研究方面，GABA能增强（模拟苯二氮?类药物）对由兴奋性亢进或抑制性神经递质耗竭引起的癫痫有效，可通过鞍结分岔消除癫痫吸引子。但对于GABA去极化的情况，此类干预失效，因为GABA的作用已转变为兴奋性。相反，节律性抑制（模拟左乙拉西坦等二线药物）通过抵消持续性项，直接改变零斜线上渐近线部分的位置，即使在该情况下也能有效终止发作。重要的是，节律性抑制在未完全终止发作时也能降低癫痫期的神经元活动，这一特点在GABA能增强中未观察到。

讨论与结论

本研究通过现象学模型清晰表明，癫痫治疗策略的有效性高度依赖于诱发发作的具体病理机制。不同功能障碍虽均主要通过影响兴奋性零斜线的几何形状引发癫痫，但其改变方式各异，这决定了干预策略必须具有针对性。

研究的创新点在于通过引入持续性项，在保持模型简洁性的同时，抓住了癫痫的核心特征——持续性放电。与以往通过修改激活函数来模拟病理活动的方法不同，本研究通过调整衰减项实现了对持续性放电及其调控的刻画，这一设计使模型能够复现二线抗癫痫药物抑制异常放电而不影响正常功能的特点。

此外，研究对正常活动和癫痫状态的明确定义（分别对应于零斜线过渡段和上渐近线段的交点）为在Wilson-Cowan框架内分类癫痫动力学状态提供了生理学上可解释的形式化方法。

该研究的局限性包括未考虑分流抑制（shunting inhibition）机制、未纳入神经元同步化动力学，以及目前仅限于两个群体的简化模型。未来工作将扩展模型至多群体网络，并整合脑电图（EEG）特征与模型参数空间，为从临床数据推断潜在功能障碍提供桥梁。

总之，这项研究强调了"精准癫痫治疗"的动力学基础：针对兴奋性亢进或神经递质耗竭，GABA能增强是有效策略；而当GABA能传导转为去极化时，需采用节律性抑制干预。这一框架展示了计算模型如何直观映射功能障碍、干预措施和治疗效果之间的关系，为癫痫的理性治疗选择提供了重要见解。