坦桑尼亚少女单剂与双剂Gardasil?9 HPV疫苗免疫原性研究：DoRIS试验36个月结果

《npj Vaccines》：Immunogenicity of one and two doses of Gardasil?9 in Tanzanian girls in the DoRIS Trial

本研究针对世界卫生组织（WHO）推荐单剂HPV疫苗接种策略后，对非九价疫苗（9vHPV）所含其他基因型免疫持久性数据缺乏的问题，由Kemp, T.J.等研究人员开展了主题为“坦桑尼亚DoRIS试验中少女接种一剂和两剂Gardasil?9的免疫原性”的研究。结果显示，单剂接种后36个月，对HPV 16/18等7种基因型血清阳性率>95%，抗体水平在24个月达到平台期并保持稳定至36个月，证实单剂9vHPV可诱导针对全部9种HPV基因型的持久免疫应答，为单剂接种策略提供重要免疫学依据。

　　

宫颈癌是严重威胁全球女性健康的公共卫生问题，而持续感染高危型人乳头瘤病毒（HPV）是其主要病因。其中，HPV 16和18型导致约70%的宫颈癌病例，其他高危型如HPV 31、33、45、52、58等也共同导致约18%的病例，此外，低危型HPV 6和11型则与90%的生殖器疣相关。世界卫生组织（WHO）已将HPV疫苗接种作为加速消除宫颈癌的关键策略，并在2022年更新立场，建议对9-20岁女性和男性采用单剂次HPV疫苗接种方案。这一建议主要基于针对HPV 16和18型的单剂次疫苗在临床试验和观察性研究中显示出的高效力和持久保护效果，例如KEN SHE试验报告单剂次二价（2vHPV）或九价（9vHPV）疫苗对HPV 16/18持续感染的保护效力极高。然而，对于覆盖更多基因型的九价HPV疫苗（Gardasil^?9），单剂次接种后对其他7种基因型（HPV 6, 11, 31, 33, 45, 52, 58）的免疫原性和持久性如何，数据仍然有限。填补这一证据空白对于全面评估单剂次9vHPV疫苗的保护范围和公共卫生价值至关重要。

为此，由Troy J. Kemp、Kathy Baisley、John Changalucha、Deborah Watson-Jones等作者领导的研究团队，在《npj Vaccines》上发表了题为“Immunogenicity of one and two doses of Gardasil^?9 in Tanzanian girls in the DoRIS Trial”的研究论文。该研究依托在坦桑尼亚开展的DoRIS（Dose Reduction Immunobridging and Safety Study）随机试验，旨在评估9-14岁HIV阴性少女接种一剂或两剂Gardasil^?9后，针对疫苗所含全部9种HPV基因型的抗体反应强度、血清阳性率及其长达36个月的持久性。

为开展此项研究，研究人员运用了几个关键技术方法。研究基于DoRIS随机试验的坦桑尼亚少女队列，从一剂和两剂9vHPV疫苗组中各随机选取75名参与者，采集接种前（M0）及接种后第7、12、24、36个月（M7, M12, M24, M36）的血清样本。核心检测技术是Luminex磁珠多重免疫分析法（LIA9v），该方法使用针对HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58的L1L2病毒样颗粒（VLPs）偶联磁珠，检测型别特异性的IgG抗体水平。关键创新点在于该 assay 经过9种HPV型别的世界卫生组织（WHO）国际标准品校准，结果以国际单位每毫升（IU/mL）报告，增强了不同研究间数据的可比性。统计分析主要针对符合方案集（Per-Protocol Cohort，即基线时对应HPV型别抗体和DNA均为阴性的参与者），评估各时间点的血清阳性率、几何平均浓度（GMC）以及不同时间点GMC的比值（使用线性混合效应模型），以判断抗体水平的动态变化和稳定性。

研究结果

参与者特征

随机选取的150名参与者（每剂次组各75人）基线特征均衡，两组在年龄、HPV DNA阳性率和抗体阳性率等方面相似，符合随机抽样原则。所有参与者在各时间点均有可用的血清学数据。

单剂和双剂组的血清阳性率

在符合方案集中，单剂组至M36时，所有参与者对HPV 16、31和58均保持血清阳性；对HPV 11、18和33的血清阳性率超过95%（96.8%-98.2%）；而对HPV 6、45和52的血清阳性率相对较低，范围在73.0%至87.7%之间。相比之下，两剂组在M36时，对7种基因型（HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 58）的血清阳性率均达到100%，对HPV 45和52的血清阳性率为98.6%。单剂与两剂组血清阳性率差异最大的基因型是HPV 52（M24相差-29.7%，M36相差-25.7%），其次是HPV 6和HPV 45。

纵向抗体反应

在单剂组中，针对所有9种HPV基因型的抗HPV IgG抗体GMC在M24左右达到平台期。M36与M24的GMC比值在0.92（HPV 16）到1.09（HPV 33）之间，无显著差异，表明抗体水平在M24至M36期间保持稳定。然而，M36的GMC均显著高于M12（GMC比值范围1.16至1.64），提示抗体水平在接种后第一年至第三年之间有轻微但显著的上升。

在两剂组中，抗体GMC在M7达到峰值，之后逐渐下降。M36的GMC比M24低约30%，比M12低约60%，下降模式在所有基因型中相似，其中M7至M12间的下降幅度最大。

正如预期，在所有时间点，两剂组的抗体GMC均显著高于单剂组。在M7时，两剂组GMC是单剂组的61.1倍（HPV 58）至121.0倍（HPV 16）。到M36时，这种倍数差异大幅缩小，但两剂组GMC仍是单剂组的3.1倍（HPV 58）至7.1倍（HPV 16）。

讨论与结论

本研究证实，单剂Gardasil^?9疫苗不仅能诱导针对HPV 16和18的强劲抗体反应，也能诱导针对其他7种疫苗基因型的免疫应答。更重要的是，单剂接种后，所有9种基因型的抗体动力学模式与之前报道的HPV 16/18相似，即在接种后24个月达到平台期并保持稳定至36个月，显示出高度的持久性。尽管单剂组对某些基因型（如HPV 6, 45, 52）的血清阳性率未达到100%，且低于两剂组，但观察到的血清阳性率水平（尤其在M36时多数基因型>95%）结合KEN SHE试验中单剂9vHPV对7种高危型HPV总体效力高达95.5%的结果，强烈提示当前的免疫反应水平足以提供保护。

研究者对单剂接种后部分参与者未血清转化或血清阳性率波动的现象进行了探讨，认为可能与检测方法的灵敏度、 cutoff 值的设定、个体免疫遗传差异，或局部黏膜记忆B细胞在病毒暴露后被激活产生中和抗体等因素有关，这提示血清学检测结果与疫苗保护效力之间并非简单的百分之百对应关系。

该研究的优势在于使用了国际标准化的检测方法，长期随访（目前正在进行长达9年的随访， retention rate 达90%），以及严格的随机试验设计。局限性包括目前仅报告了36个月的数据，研究仅在坦桑尼亚少女中进行，限制了结果的普遍性，并且未评估二价疫苗（2vHPV）接种者对交叉保护基因型的抗体反应。

总之，这项研究提供了强有力的证据，表明在9-14岁主要目标接种年龄段的少女中，单剂Gardasil^?9疫苗能够诱发针对全部9种HPV基因型的持久且稳定的抗体反应。这些发现支持WHO的单剂次HPV疫苗接种建议，并提示单剂9vHPV疫苗有望提供广泛的保护。随着DoRIS试验的持续进行，未来将提供更长期的免疫持久性数据，进一步为全球HPV疫苗免疫策略的优化提供关键科学依据。