多菌种合生制剂对老年2型糖尿病高心血管风险患者代谢指标的改善作用：一项随机三盲安慰剂对照试验

《Nutrition & Diabetes》：The promising effects of a multi-species synbiotic preparation on metabolic profile in elderly patients with type 2 diabetes and high cardiovascular risk: a randomized, triple-blind, placebo-controlled trial

本研究针对老年2型糖尿病(T2DM)高心血管风险患者的代谢管理难题，开展了为期4个月的多菌种合生制剂干预研究。结果显示，与安慰剂相比，合生制剂显著降低体重、BMI、体脂率，并改善空腹血糖(FPG)、HOMA-IR、LDL-C、总胆固醇和VCAM-1水平。该研究为老年T2DM患者提供了新型微生态干预策略，对降低心血管风险具有重要意义。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)在老年群体中的患病率持续攀升，成为严峻的公共卫生挑战。老年T2DM患者不仅面临血糖管理的难题，更易并发心血管疾病(Cardiovascular Disease, CVD)，显著增加死亡风险。这背后是传统危险因素（如高血压、血脂异常、肥胖）与非传统因素（如氧化应激、慢性炎症、内皮功能障碍）的复杂交织。值得注意的是，当前T2DM的管理策略多基于年轻人群证据，而老年患者存在独特的生理特点，如"肥胖悖论"（即较高体重指数与较低死亡率相关）和肌肉减少性肥胖，使得治疗方案需要更具针对性。

近年来，肠道微生物群(Gut Microbiota, GM)在T2DM发生发展中的作用日益受到关注。糖尿病患者普遍存在肠道菌群失调(dysbiosis)，这种失衡会损害肠道屏障完整性，导致肠道通透性增加，使脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)等炎症介质进入血液循环，触发炎症反应和胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)，进而损害心血管健康。尤其值得注意的是，老年T2DM患者的肠道微生物组成与健康老年人存在显著差异。因此，通过益生菌(Probiotics)、益生元(Prebiotics)及其复合制剂合生制剂(Synbiotics)重建肠道微生态，成为糖尿病管理的新思路。然而，针对老年T2DM高心血管风险人群的合生制剂干预研究尚属空白。

为此，来自伊朗大不里士医学大学的研究团队在《Nutrition & Diabetes》期刊上发表了一项创新性研究。研究人员开展了一项随机、三盲、安慰剂对照试验，探讨含有12种益生菌菌株（包括乳酸杆菌和双歧杆菌等多种菌种）和低聚果糖(Fructooligosaccharides, FOS)的合生制剂对老年T2DM高心血管风险患者代谢状况的影响。该研究为期4个月，深入评估了合生制剂对体重、体成分、血糖代谢、血脂谱和血管黏附分子等多方面指标的作用。

本研究采用随机三盲安慰剂对照设计，纳入96名年龄≥65岁、具有高心血管风险的T2DM患者。干预组每日服用两次含多菌种益生菌（包括Lactobacillus rhamnosus、Bifidobacterium lactis等12种菌株）和250mg FOS的合生制剂胶囊，对照组服用外观相同的安慰剂。主要观察指标为体重变化，次要指标包括体脂率(Body Fat Mass, BFM)、瘦体重(Lean Body Mass, LBM)、血糖代谢指标（空腹血糖FPG、空腹胰岛素、糖化血红蛋白HbA1c、胰岛素抵抗指数HOMA-IR）、血脂谱和血管黏附分子（VCAM-1、ICAM-1）水平。通过生物电阻抗法测量体成分，采用酶联免疫吸附测定(ELISA)等标准实验室方法检测生化指标。

体重与体成分变化显示积极改善

经过4个月干预，合生制剂组体重平均降低1.16kg，显著优于安慰剂组。体重指数(Body Mass Index, BMI)和体脂率也呈现显著下降，分别降低0.44kg/m²和0.99kg。特别值得注意的是，体脂减少的同时，瘦体重未发生显著变化，这表明合生制剂可能有助于改善老年糖尿病患者常见的肌肉减少性肥胖问题，在减脂的同时保持肌肉质量，对维持老年人群的功能状态具有重要意义。

血脂谱改善显著

在血脂代谢方面，合生制剂表现出明显的调节作用。干预后，合生制剂组低密度脂蛋白胆固醇(Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C)水平平均降低10.83mg/dl，总胆固醇(Total Cholesterol)水平降低11.78mg/dl，与安慰剂组相比均达到统计学显著差异。虽然甘油三酯(Triglycerides, TG)和高密度脂蛋白胆固醇(High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C)在组内比较中有一定变化，但组间差异未达显著水平。这些结果表明合生制剂可能通过特定机制影响胆固醇代谢，对心血管风险产生积极影响。

血管健康指标获得改善

血管细胞黏附分子-1(Vascular Cell Adhesion Molecule-1, VCAM-1)作为动脉粥样硬化的关键生物标志物，在合生制剂组中显著降低85.70ng/L，而细胞间黏附分子-1(Intercellular Adhesion Molecule-1, ICAM-1)虽在组内有下降趋势，但组间差异不显著。VCAM-1的降低表明合生制剂可能通过减轻血管内皮炎症和功能障碍，直接有益于心血管健康。这一发现尤为重要，因为黏附分子在糖尿病血管并发症的发生发展中起着核心作用。

血糖代谢调控效果明确

在血糖控制方面，合生制剂组空腹血糖(FPG)水平显著降低22.83mg/dl，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)改善1.31个单位，表明胰岛素敏感性得到提高。尽管糖化血红蛋白(HbA1c)在组内有所下降，但组间差异未达显著水平，可能与研究周期较短有关。空腹胰岛素水平也呈现下降趋势，进一步支持合生制剂对改善胰岛素敏感性的积极作用。

安全性良好

在整个研究期间，合生制剂表现出良好的安全性和耐受性。仅少数参与者报告轻微 transient 胃肠道不适症状，均在短期内自行缓解，无严重不良事件发生。这为合生制剂在老年人群中的长期应用提供了安全性依据。

本研究通过严谨的试验设计证实，多菌种合生制剂干预对老年T2DM高心血管风险患者具有多方面的代谢改善作用。其潜在机制可能涉及多个方面：合生制剂通过调节肠道微生物组成，增加有益菌群如乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度；促进短链脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids, SCFAs)的产生，这些代谢产物可改善胰岛素敏感性，刺激胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1)等肠促胰岛素分泌；增强肠道屏障功能，减少内毒素易位和系统性炎症；同时可能通过胆汁盐水解酶(Bile salt hydrolase)活性影响胆固醇代谢。

值得注意的是，合生制剂对体成分的改善作用特别适用于老年T2DM患者。老年糖尿病患者常面临体重管理的复杂挑战，既要控制肥胖相关风险，又需防止肌肉流失。本研究结果显示合生制剂能特异性减少体脂而保持瘦体重，这一特点使其成为老年糖尿病个体化管理的理想辅助手段。

然而，研究也存在一定局限性。未直接检测粪便菌群变化和短链脂肪酸水平，使得机制解释缺乏直接证据；未能区分合生制剂中不同成分（益生菌与益生元）的独立贡献；4个月的干预时间可能不足以观察到某些指标（如HbA1c）的显著变化。未来研究可通过延长干预时间、结合宏基因组学分析，进一步阐明作用机制。

该研究的临床意义在于为老年T2DM患者，特别是那些具有高心血管风险的个体，提供了一种安全有效的辅助治疗策略。在常规药物治疗基础上，合生制剂可作为综合管理方案的有益补充，通过多靶点调节代谢紊乱，有望降低心血管事件风险。随着精准医疗的发展，未来可能根据个体肠道菌群特征，制定个性化的微生态干预方案，实现糖尿病管理的精准化、个体化。

这项研究填补了合生制剂在老年T2DM高心血管风险人群中应用的证据空白，为微生态干预在代谢性疾病管理中的应用提供了高质量临床证据。其研究成果不仅具有重要科学价值，也为改善老年糖尿病患者生活质量、延长健康预期寿命提供了新思路。