基于失巢凋亡与血管生成相关基因的肺腺癌新型分子分型及治疗预后预测研究

《Scientific Reports》：Identify novel molecular subtypes of lung adenocarcinoma to predict treatment response and prognosis

本研究针对肺腺癌（LUAD）的高度异质性及预后预测难题，整合失巢凋亡（anoikis）与血管生成（angiogenesis）相关基因（AAGs），通过共识聚类识别出两个具有显著生存差异的分子亚型（AAGcluster-A/B），并构建AAG特征评分（AAGscore）。结果显示，高AAGscore组患者预后更佳，且AAGscore与免疫微环境特征、化疗药物敏感性及免疫治疗疗效显著相关，为LUAD的个体化治疗提供了新型生物标志物。

　　

肺癌，尤其是肺腺癌（LUAD），是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其高度的分子异质性和易转移特性给临床治疗带来了巨大挑战。在肿瘤转移的复杂级联反应中，失巢凋亡（anoikis，一种因细胞与基质相互作用不足而发生的程序性细胞死亡）和血管生成（angiogenesis）是两个关键环节。肿瘤细胞通过获得失巢凋亡抵抗能力，得以在脱离原发灶后存活，进而通过新生的血管系统进行扩散。因此，深入探究anoikis与angiogenesis在LUAD中的相互作用，对于开发新的预后预测模型和治疗策略具有重要意义。

为了系统揭示anoikis-angiogenesis相关基因（AAGs）在LUAD中的临床价值，来自湖南师范大学附属第一医院（湖南省人民医院）临床医学研究所的施元祥（Shi Y.）与湖南师范大学医学院的陈涛（Chen T.）合作，在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究成果。该研究旨在构建一个基于AAGs的新型量化系统，全面分析AAG特征评分（AAGscore）与LUAD患者预后、肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment）及治疗反应之间的关系。

研究人员利用来自TCGA和GEO数据库的750例LUAD样本的转录组和临床数据，从MSigDB数据库中获取了90个AAGs。通过单变量Cox回归分析，筛选出28个与预后显著相关的AAGs。

研究发现，VEGFA、TLE1、TIMP1等高表达与不良预后相关，而PTK2、NOTCH1、BCL2等高表达则预示更好的生存期。基于这28个基因的表达谱，研究采用共识聚类算法将LUAD患者划分为两个不同的AAGcluster：AAGcluster-A（n=437）和AAGcluster-B（n=313）。

生存分析显示，AAGcluster-A患者的生存时间显著短于AAGcluster-B。基因集变异分析（GSVA）表明，AAGcluster-A在上皮-间质转化（EMT）、血管生成、糖酵解等促癌通路中高度活跃，而AAGcluster-B则富集于脂肪酸代谢、药物代谢等通路。肿瘤微环境分析揭示，AAGcluster-A具有更高的免疫评分和基质评分，并且富含CD4⁺T细胞、树突状细胞、髓源性抑制细胞（MDSC）等多种免疫细胞浸润。

为了进一步量化单个肿瘤样本的AAG特征，研究团队基于预后相关的差异表达基因（DEGs），利用主成分分析（PCA）算法构建了AAG特征评分系统（AAGscore）。

AAGscore的临床意义

生存分析证实，高AAGscore组患者的总生存期显著优于低分组。AAGcluster-B和基于DEGs构建的geneCluster-2亚型均表现出更高的AAGscore。Alluvial图显示，AAGcluster-B与geneCluster-2高度重叠，且该群体具有高AAGscore和良好的临床结局。临床特征关联分析发现，女性患者、无复发/转移者、临床分期为I期的患者更可能具有高AAGscore。突变景观分析显示，低AAGscore组的肿瘤突变负荷（TMB）更高（87.92% vs 73.26%）。

AAGscore与治疗反应

研究进一步探讨了AAGscore与治疗敏感性的关联。在免疫治疗方面，低AAGscore组多个免疫检查点相关基因（如CD274/PD-L1、CTLA4、LAG3、PDCD1/PD-1、TIGIT）的表达显著上调。

在IMvigor210（抗PD-L1治疗）队列中，低AAGscore患者对免疫治疗的反应更好；但在GSE78220（抗PD-1治疗）队列中，两组疗效无显著差异。在化学药物敏感性方面，研究计算了13种常用抗肿瘤药物的半抑制浓度（IC₅₀）。结果显示，低AAGscore组对顺铂、紫杉醇、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、吉西他滨、雷帕霉素、长春碱等药物更敏感；而高AAGscore组则对厄洛替尼、伊马替尼、替吡法尼更敏感。

主要技术方法概述

本研究整合了TCGA和GEO公共数据库中的LUAD队列数据（共750例样本）。关键技术包括：利用单变量Cox回归筛选预后相关基因；采用共识聚类（ConsensusClusterPlus）进行分子分型；应用基因集变异分析（GSVA）和ESTIMATE算法评估通路活性和免疫/基质评分；通过主成分分析（PCA）构建AAG特征评分（AAGscore）；利用pRRophetic R包预测药物敏感性（IC₅₀）；并利用IMvigor210和GSE78220免疫治疗队列验证评分与免疫治疗疗效的关联。

研究结论与意义

该研究成功构建了基于anoikis-angiogenesis相关基因的LUAD分子分型体系及AAGscore评分模型。AAGscore作为一个综合性的量化指标，能够有效预测LUAD患者的预后、肿瘤免疫微环境状态、以及对化疗和免疫治疗的潜在反应。研究表明，高AAGscore是LUAD的一个有利预后因素，并且AAGscore有助于区分对不同作用机制药物的敏感性，为LUAD的精准分型、预后评估和个体化治疗策略的制定提供了新的视角和有力的工具。未来需要通过多中心、大样本的前瞻性研究进一步验证其临床转化价值。