卒中后认知与情感功能性别差异的多变量数据分析：一项为期一年的纵向研究

《Scientific Reports》：Multivariate data analysis of sex differences in emotional and cognitive evaluations over 1 year after stroke

本研究针对卒中后认知障碍(PSCI)和情绪问题(PSD/PSA)的性别差异这一临床盲点，通过对263例首发缺血性卒中患者进行为期一年的随访，采用多变量分析方法控制卒中严重程度、年龄和教育水平后，发现女性在急性期表现出更高的抑郁(padj<0.05)和淡漠水平，且焦虑症状持续存在；男性则随病程出现抑郁加重趋势，其心理指标与生活质量的相关性更强。该研究为制定性别特异性的卒中康复策略提供了重要依据。

　　

当脑卒中发生时，大多数人首先关注的是肢体活动障碍等可见的后遗症，然而那些“看不见的伤痕”——认知功能下降、抑郁焦虑等神经精神症状，同样严重影响着患者的康复轨迹和生活质量。尽管临床医生已经认识到卒中后认知障碍(PSCI)和卒中后抑郁(PSD)分别影响着约50%和33%的幸存者，但有一个关键因素长期被忽视：性别在其中的作用。

近年来，越来越多的证据表明，男性和女性在卒中特征上存在显著差异，包括发病年龄、病因机制和预后等。然而，当研究聚焦于那些“看不见的伤残”时，性别往往被简单地视为混杂因素而非研究重点，导致我们对性别如何影响卒中后认知和情感功能演变的理解仍然模糊不清。正是这一知识空白，促使法国波尔多大学的研究团队开展了这项创新性研究。

这项发表在《Scientific Reports》上的研究，对263名首发缺血性卒中患者进行了为期一年的追踪，分别在出院前、卒中后3个月和12个月进行了全面评估。研究不仅比较了男女患者在认知(蒙特利尔认知评估，MoCA)、情绪(医院焦虑抑郁量表，HAD)、淡漠(淡漠量表，AI)和生活质量(生活满意度问卷-9，LISAT-9)等方面的差异，还深入探索了这些指标在性别内部的相互作用模式。

研究人员采用了一套严谨的方法论框架。他们从“卒中前大脑”项目中招募参与者，这是一个在法国波尔多大学医院进行的单中心纵向研究协议。纳入标准包括成人、首发缺血性卒中且在24-72小时内、无卒中前残疾。所有参与者均提供了书面知情同意，研究方案获得了当地伦理委员会的批准。

临床评估包括在三个时间点(出院前M0、3个月M3、12个月M12)使用标准化工具进行：美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估卒中严重程度，改良Rankin量表(mRS)评估残疾程度，MoCA评估认知功能，HAD评估焦虑抑郁症状，AI评估淡漠程度，LISAT-9评估生活质量。卒中前认知功能通过知情者问卷(IQCODE)回顾性评估。

神经影像学分析方面，研究人员使用3D Slicer软件创建缺血性卒中病灶和白质高信号(WMH)的掩模，并计算其体积。WMH被单独作为反映大脑脆弱性的标志物。

统计分析方法包括使用Mann-Whitney检验进行单变量性别比较，使用Quade检验(一种非参数协方差分析替代方法)控制NIHSS评分、年龄和教育的影响。还计算了按性别分层的偏相关矩阵，并进行了错误发现率(FDR)校正。此外，还进行了方差分析(ANOVA)来检验性别与评估时间之间的交互作用。

研究结果揭示了一系列引人深思的发现：

基线特征的性别差异

在263名参与者(男性178人，女性85人)中，女性年龄显著大于男性(平均差5.5岁，p<0.001)，教育水平较低(p=0.037)，酒精和烟草使用率也较低(p<0.001)。这些人口学差异凸显了在分析卒中后结局时控制这些因素的重要性。

急性期临床表现的性别差异

在出院前(M0)的评估中，女性表现出更明显的情绪困扰，包括更高的HAD焦虑(p=0.013)和抑郁评分(p<0.001)，以及更高的淡漠Initiate(p<0.001)和Interest子评分(p<0.005)。同时，女性的LISAT-9总分、生活、性和伴侣评分较低(p<0.01)，MoCA总分、视空间、命名、注意力和语言得分也较低(p<0.05)。

即使在控制了卒中严重程度、年龄和教育水平后，女性在M0的HAD抑郁(p_adj<0.05)和淡漠Initiate(p_adj<0.05)、Interest(p_adj<0.001)的差异仍然显著，而HAD焦虑的差异在M3和M12两个随访点均保持显著(p_adj<0.05)。

生活质量领域的性别特异性模式

在生活质量方面，女性在多个领域评分较低，且这种差异在不同时间点呈现动态变化。LISAT-9总分和生活评分在M0和M3保持显著差异(p_adj<0.05)，功能、爱好和性在M3显著(p_adj<0.05)，而伴侣关系在所有时间点均显著(p<0.05)。这一模式提示，性别对卒中后生活质量的影响具有领域特异性和时间动态性。

认知功能领域的性别差异

在认知功能方面，经过多变量校正后，仅在M0的注意力、命名和视空间(p_adj<0.05)以及M12的视空间和记忆(p_adj<0.05)存在显著性别差异。这表明性别对认知功能的影响可能更具领域特异性，而非全局性。

心理指标相互关系的性别差异

相关分析揭示了更为有趣的模式：在M0，仅男性表现出HAD焦虑与LISAT-9整体生活、功能和爱好的负相关关系，而两性均显示HAD抑郁与这些生活质量领域的负相关。仅女性表现出淡漠指标与HAD焦虑和抑郁的正相关。

随时间推移，男性表现出更强烈的心理指标与生活质量之间的关联。在M3，男性有更多的HAD抑郁、焦虑和淡漠与LISAT-9评分的显著负相关(p_FDRcorr<0.001)。在M12，男性继续表现出更多的LISAT-9评分与HAD抑郁(p_FDRcorr<0.001)、焦虑(p_FDRcorr<0.05)和淡漠指标(p_FDRcorr<0.01)的负相关。

认知领域相互关系的性别差异

男性在基线和3个月时表现出更强的认知子领域之间的相关性，提示男性可能采用更统一的认知处理策略。这一发现与先前在老年人群中的研究一致，表明性别可能影响认知功能的组织方式。

情绪障碍患病率和发病率的性别差异

基于HAD量表的临床阈值，女性在三个时间点的临床显著焦虑患病率分别为36.5%、46.7%和40.0%，显著高于男性(28.7%、24.8%和26.8%)。临床显著抑郁的患病率在女性中也较高，尤其在M0(22.4% vs 7.3%)。焦虑和抑郁的发病率在性别间无显著差异。

病程演变的性别特异性

纵向分析显示，仅NIHSS评分存在评估时间与性别的显著交互作用(p<0.001)。男性的抑郁情绪随时间推移而增加，而女性保持相对稳定。这一发现提示，男性和女性可能具有不同的心理适应轨迹。

神经影像标志物与心理结局的弱关联

出乎意料的是，研究发现卒中体积或WMH范围与卒中后心理状态之间的关联较弱，这与先前认为这些神经影像标志物是认知和情绪障碍强预测因子的研究形成对比。这可能反映了心理结局的多因素性质，或提示在控制了年龄和卒中严重程度后，这些神经影像标志物的直接贡献有限。

研究结论与意义

这项研究通过细致的纵向设计和多变量分析方法，揭示了卒中后认知和情感功能存在显著的性别差异，且这些差异不能完全由年龄、教育水平或卒中严重程度解释。

研究发现，女性在卒中急性期表现出更明显的情绪困扰，但有趣的是，这种情绪困扰与她们感知的日常状态(生活质量)关联较弱。这可能反映了女性更强的适应策略，与一般人群中女性在管理情绪相关日常损害方面形成更强适应策略的研究一致。

相反，男性虽然初始情绪问题较轻，但随时间推移抑郁程度增加，且心理指标与生活质量之间显示出更强的关联。男性往往表现出较窄的兴趣范围，主要关注身体活动，而女性通常表现出更广泛的社会、文化和认知兴趣。这种兴趣多样性的差异可能影响男女性对卒中此类生活改变事件的心理学和社会弹性。

此外，男性表现出更强的认知子领域间相关性，提示更统一的认知处理方式，而女性则表现出更多变的认知领域间关系，可能源于更广泛的认知策略或更强的功能连接。

这些发现对临床实践具有重要启示：首先，它们强调需要在卒中后护理中纳入性别特异性因素。对女性而言，早期识别和管理情绪症状至关重要；而对男性，则需要关注随时间推移情绪状态的恶化，以及心理困扰对生活质量的更强影响。其次，评估和干预策略可能需要根据性别进行调整，考虑不同的认知和情感功能组织方式。

研究的局限性包括样本量相对较小可能限制统计效力、缺乏情绪障碍个人史数据、卒中严重程度范围有限、未记录社会因素等潜在混杂变量，以及无法评估性别相关因素(与生物性别相对)。这些限制为未来研究指明了方向。

总之，这项研究通过揭示卒中后认知和情感功能的性别特异性轨迹和相互关系，为推进个性化医疗和优化卒中后康复策略提供了重要证据。它强调将性别和性别相关因素纳入临床评估和研究的迫切性，最终目标是改善所有卒中幸存者的长期结局和生活质量。