肝脂肪变性指数对糖尿病前期的非线性影响：一项大规模中国人群回顾性队列研究

《Scientific Reports》：The effect of hepatic steatosis index on prediabetes: A large-scale retrospective cohort study

本研究针对肝脂肪变性指数（HSI）与糖尿病前期（Pre-DM）关联尚不明确的问题，通过对75,750名基线血糖正常的中国成人进行多中心回顾性队列分析，发现HSI是Prediabetes的独立预测因子（HR: 1.04-1.06），并首次揭示其存在性别特异性非线性关系（女性拐点36.48，男性拐点31.27），为MASLD人群的早期糖尿病防控提供了精准风险评估工具。

　　

随着生活方式和饮食结构的改变，糖尿病前期（Prediabetes, Pre-DM）已成为全球性的重大公共卫生挑战。这一代谢状态表现为血糖水平超过正常范围但尚未达到糖尿病诊断标准，是进展为2型糖尿病的重要危险阶段。在中国，2017年糖尿病前期的患病率已高达35.2%，影响约3.57亿成年人。及时识别糖尿病前期的高危人群并实施有效干预，对于阻止或延缓糖尿病发生具有至关重要的意义。

肝脂肪变性，现更常称为代谢相关脂肪肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD），因其与胰岛素抵抗和糖尿病等代谢异常密切相关而受到广泛关注。肝脂肪变性指数（Hepatic Steatosis Index, HSI）作为一种可靠、无创的肝脂肪积累评估指标，通过结合谷丙转氨酶（ALT）、体质指数（BMI）和谷草转氨酶（AST）等常用临床参数，为MASLD的筛查提供了简便工具。虽然已有大量证据表明HSI与糖尿病存在关联，但其与糖尿病前期之间的关系，特别是在中国人群中的特征，尚不明确。

为填补这一知识空白，研究人员开展了一项大规模回顾性队列研究，旨在阐明HSI对中国人群糖尿病前期发生风险的影响。该研究近期发表在《Scientific Reports》期刊上，为糖尿病前期风险评估提供了新的见解。

研究团队采用了多中心回顾性队列设计，数据来源于DATADRYAD数据库中Rich Healthcare集团的体检资料。研究纳入了75,750名基线血糖正常的中国成年人，平均年龄43.71±8.90岁，其中男性55.34%。研究通过Cox比例风险回归模型、限制性立方样条分析、亚组分析和敏感性分析等多种统计方法，全面评估了HSI与糖尿病前期发生风险的关系。关键实验技术包括大型队列数据分析、多变量统计模型、限制性立方样条分析以及多重插补法处理缺失数据。

基线特征

研究对象的基线特征分析显示，随着HSI四分位数的升高，参与者更可能为男性、年龄更大，且表现出更高的甘油三酯（TG）、空腹血糖（FPG）、AST、BMI、血清肌酐（Scr）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血压、ALT、血尿素氮（BUN）和总胆固醇（TC）水平。相反，高HSI四分位数组的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和估算肾小球滤过率（eGFR）较低，高血压、血脂异常和糖尿病家族史的患病率较高。

糖尿病前期的发病率

中位随访3.15年期间，共有9,859人（13.02%）新发糖尿病前期。糖尿病前期的累积发病率随HSI四分位数的升高而显著增加：Q1为7.33%（每1000人年23.12例），Q2为10.67%（33.76例），Q3为14.73%（46.92例），Q4为19.33%（61.57例）。Kaplan-Meier生存分析进一步证实，HSI越高，糖尿病前期无事件生存概率越低，表明HSI与糖尿病前期风险呈正相关。

HSI对糖尿病前期的影响

多变量Cox比例风险模型分析表明，HSI是糖尿病前期的独立预测因素。在未调整任何协变量的模型中，HSI每增加一个单位，糖尿病前期风险增加7%（HR: 1.07）。在调整了性别、年龄、高血压、糖尿病家族史、饮酒状况、吸烟状况和BMI后，风险仍显著（HR: 1.04）。在进一步调整了血脂异常、eGFR、BUN和FPG等协变量的完全调整模型中，关联依然存在（HR: 1.04）。按性别分层后，HSI对糖尿病前期的影响在女性和男性中均保持显著，风险比分别为1.06和1.04。

敏感性分析结果

为验证结果的稳健性，研究进行了敏感性分析。在排除高血压或血脂异常的参与者后，HSI与糖尿病前期的正相关关系仍然显著，表明研究结果不受这些常见代谢合并症的影响。

非线性关系

通过限制性立方样条分析，研究发现HSI与糖尿病前期风险之间存在非线性关系，且存在性别差异。女性中的拐点为36.48，低于此值时，HSI每增加1单位，糖尿病前期风险增加8%（HR: 1.08）；而高于此值时，关联无统计学意义。男性中的拐点为31.27，低于和高于此值时，HSI每增加1单位，风险分别增加2%（HR: 1.02）和4%（HR: 1.04）。

亚组分析

亚组分析显示，HSI与糖尿病前期的关联在BMI < 25 kg/m²的个体中更为显著（交互P < 0.05），而在年龄、性别、饮酒、吸烟、高血压、血脂异常或糖尿病家族史等亚组中未发现显著交互作用。

研究结论与讨论部分强调，这项大规模回顾性队列研究首次在中国人群中揭示了HSI与糖尿病前期风险之间存在非线性正相关关系，且这种关系具有性别特异性。研究结果证实HSI是糖尿病前期的独立预测因子，为早期识别高危人群提供了重要依据。

从机制角度分析，HSI与糖尿病前期的关联可能通过多种途径实现。肝脏脂肪过度沉积会干扰胰岛素信号传导，导致外周组织葡萄糖摄取减少和肝糖输出增加。同时，脂肪肝状态下常见的炎症因子水平升高会进一步损害胰岛素敏感性，促进全身性胰岛素抵抗。此外，肝细胞脂质过量积累会通过活性氧（ROS）过度产生诱导氧化应激，破坏胰岛素受体底物通路。

该研究的主要优势包括首次揭示HSI与糖尿病前期之间的非线性关系、大样本多中心设计、对多种潜在混杂因素的充分调整以及结果的稳健性。然而，研究也存在一些局限性，如结果的外推性需在其他人群验证、糖尿病前期诊断未包含糖化血红蛋白（HbA1c）和口服葡萄糖耐量试验（OGTT）指标、缺乏腰围和药物使用信息等。

总之，这项研究确立了HSI与糖尿病前期之间的显著关联，其特征为非线性关系。研究结果表明，有效控制HSI水平可能对降低糖尿病前期风险至关重要。HSI作为一种简便、无创的临床指标，有助于早期识别糖尿病前期高危人群，为实施针对性预防策略提供了实用工具，对公共卫生和临床实践具有重要意义。