口腔扁平苔藓患者唾液免疫球蛋白A对口腔微生物群的应答特征

《Scientific Reports》：Characteristics of salivary IgA responses to oral microbiota in patients with oral lichen planus

【编辑推荐】口腔扁平苔藓（OLP）是一种具有恶性转化风险的慢性炎症性疾病，其发病机制中口腔微生物群与宿主免疫系统的相互作用尚不明确。本研究首次采用IgA-SEQ技术，聚焦OLP患者唾液IgA对口腔微生物群的应答特征。研究发现OLP患者唾液微生物群多样性降低、组成改变，且对Leptotrichia、Fusobacterium和Streptococcus等菌属的IgA应答显著弱于对照组。这为理解OLP的免疫微环境提供了新视角，或为开发基于微生物-免疫互作的诊疗策略奠定基础。

　　

在口腔黏膜疾病的谱系中，口腔扁平苔藓（Oral Lichen Planus, OLP）是一个令人困扰的存在。它是一种慢性的、免疫介导的炎症性疾病，影响着全球约1%的人口。患者常常要忍受反复发作的疼痛，病变顽固难愈，更严峻的是，它被世界卫生组织归类为一种潜在恶性疾病，意味着患者面临着一定的癌变风险。然而，目前OLP的治疗仅为对症处理，无法根治，患者需要长期管理。究其根本，在于我们对OLP的发病机制仍知之甚少。

长期以来，医学界认为OLP是一种免疫系统功能紊乱导致的疾病，但究竟是什么触发了这种异常的免疫应答，一直是个未解之谜。近年来，越来越多的证据将矛头指向了我们口腔内的“隐形居民”——微生物群。研究表明，OLP患者的口腔微生物组成，无论是唾液中的还是黏膜组织上的，都与健康人群存在显著差异。一些特定的细菌，如幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）、具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）等，被认为可能通过破坏口腔黏膜上皮屏障、入侵深层组织、刺激炎症因子产生等方式，推动了OLP的发生与发展。

在人体的黏膜防御体系中，分泌型免疫球蛋白A（Immunoglobulin A, IgA）是第一道防线。在肠道中，IgA在塑造和稳定微生物群、维持内环境稳态方面发挥着至关重要的作用，其功能失调与多种疾病相关。然而，在口腔这一同样重要的黏膜环境中，IgA如何与复杂的微生物群相互作用，以及这种相互作用在OLP等疾病中发生了怎样的改变，我们的认知却非常有限。我们不禁要问：OLP患者唾液中针对口腔菌群的IgA应答是否具有独特性？这种异常的免疫应答是否与OLP的疾病特征相关联？

为了回答这些问题，由日本和歌山医科大学和大阪医疗药学大学的研究人员领衔的团队，在《Scientific Reports》上发表了一项开创性的研究。他们首次将目光投向了OLP患者的唾液IgA对口腔微生物群的应答特征，旨在揭示OLP口腔微环境中宿主免疫与微生物之间被忽视的互动密码。

研究人员为开展此项研究，主要应用了几个关键技术方法。他们招募了21名OLP患者和56名健康对照者，收集了他们的刺激性唾液样本。首先，他们通过16S rRNA基因测序这一核心技术，全面解析了所有参与者唾液微生物群的组成和多样性。其次，为了特异性研究IgA包裹的细菌，他们采用了一种称为“IgA序列分析（IgA-SEQ）”的方法：利用磁珠分选技术，将唾液样本中的细菌根据是否与IgA结合，分离成“IgA富集”和“IgA非富集”两个部分，再分别对这两部分细菌进行16S rRNA测序。最后，他们通过计算“IgA指数”来量化针对每一种细菌的IgA应答强度，从而精确比较OLP组与对照组在细菌特异性免疫应答上的差异。

唾液微生物群在OLP组和对照组之间的差异

研究团队首先对两组参与者的唾液微生物群进行了全景式扫描。结果发现，OLP组唾液微生物的物种丰富度显著低于对照组。这意味着OLP患者口腔中的细菌种类更少。进一步分析微生物群落结构（Beta多样性）显示，OLP组和对照组的唾液菌群构成存在明显分野，二者截然不同。具体是哪些细菌在“作祟”呢？线性判别分析显示，在OLP患者中，Lautropia、放线菌属（Actinomyces）和弯曲菌属（Campylobacter）等细菌的相对丰度显著升高；而在健康对照中，普雷沃菌属（Prevotella）、消化链球菌属（Peptostreptococcus）等更为富集。这证实了OLP患者确实存在着口腔菌群的失调。

IgA富集和非富集部分微生物群的差异

研究的核心在于解析IgA的应答。当研究人员观察经磁珠分选后的细菌时，发现无论是在OLP组还是对照组，IgA富集部分的细菌群落构成都与非富集部分存在显著差异。这表明唾液IgA确实对口腔内的细菌存在特异性结合，某些细菌更容易被IgA“标记”。例如，在两组中，普雷沃菌属（Prevotella）、奈瑟菌属（Neisseria）、嗜血杆菌属（Haemophilus）等都倾向于被IgA富集；而新月形单胞菌属（Selenomonas）等则较少被IgA包裹。一个有趣的发现是，在健康对照组中，IgA富集部分的细菌多样性显著高于非富集部分，但这种差异在OLP组中却消失了。这暗示OLP患者唾液IgA应答的广度可能受到了影响。

OLP组和对照组之间对特定细菌IgA应答的差异

接下来，研究人员通过计算“IgA指数”来精确定量这种差异。他们聚焦于17个在唾液中平均丰度超过1%的主要菌属。分析结果揭示了关键发现：与健康对照组相比，OLP患者对多种细菌的IgA应答强度显著减弱。其中，对纤毛菌属（Leptotrichia）、梭杆菌属（Fusobacterium）和链球菌属（Streptococcus）的IgA指数降低尤为显著。相反，没有任何一个菌属在OLP组中表现出比对照组更强的IgA应答。这表明，OLP患者唾液IgA应答的特征之一是对部分口腔细菌的免疫识别和结合能力普遍下降。

归纳该研究的结论与讨论，本研究首次描绘了OLP患者唾液IgA针对口腔微生物群的应答图谱。研究不仅再次证实了OLP患者唾液微生物群的组成和多样性改变，更重要的是，它揭示了一个此前未知的特征：OLP患者对多种口腔共生菌或条件致病菌（如Leptotrichia, Fusobacterium, Streptococcus）的唾液IgA应答存在特异性缺陷。这种减弱的IgA应答可能导致机体无法有效调控这些细菌在口腔黏膜的定植和活动，从而可能加剧局部炎症和黏膜损伤，在OLP的慢性病程中扮演重要角色。尤其是对具核梭杆菌（Fusobacterium spp.）的低IgA应答值得关注，因为该菌在既往研究中被发现富集于OLP黏膜，并可能与疾病严重程度相关。本研究为OLP的发病机制提供了“微生物-免疫”相互作用的新视角，将研究焦点从单纯的“有哪些细菌”延伸至“宿主如何应答这些细菌”。尽管本研究作为观察性研究尚不能确定因果关系，且未来需要更大样本、更深入的功能性研究（如宏基因组学、代谢组学）来探索机制，但其发现具有重要启示。它提示，未来或可基于唾液IgA对特定菌群的应答特征开发辅助诊断指标，甚至探索通过调节黏膜免疫应答或口腔菌群来管理OLP的新策略。总之，这项工作开辟了理解OLP这一复杂疾病的新途径，强调了在口腔健康与疾病中，宿主免疫系统与共生微生物之间动态平衡的重要性。