加压腹腔内气溶胶化疗通过转录调控增强结直肠癌类器官中顺铂的疗效

《Scientific Reports》：Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy enhances cisplatin efficacy in colorectal cancer organoids

本刊推荐：为克服腹膜癌病治疗中药物组织渗透性差的难题，研究人员开展加压腹腔内气溶胶化疗联合细胞毒性药物研究。通过患者来源结直肠癌类器官模型证实，PIPAC技术可显著增强顺铂细胞毒性并调控EMT、KRAS信号通路等关键癌症通路，为腹膜转移治疗提供新策略。

　　

在腹膜癌病治疗领域，药物有效渗透始终是困扰临床医生的核心难题。传统腹腔化疗虽能直接给药，但受限于肿瘤内部高压环境，药物难以深入肿瘤组织发挥功效。这种治疗瓶颈在结直肠癌腹膜转移中尤为突出——作为转移部位中预后最差的类型，患者中位总生存期仅16.3个月。正是基于这一临床痛点，加压腹腔内气溶胶化疗技术应运而生。

这项发表于《Scientific Reports》的创新研究，首次将PIPAC技术与患者来源结直肠癌类器官模型相结合，系统性评估了三种临床常用化疗药物在加压气溶胶输送环境下的疗效增强机制。研究团队通过精巧的实验设计证实，PIPAC不仅能显著提升顺铂的细胞毒性效果，更能通过调控上皮间质转化等关键癌症通路，改变肿瘤细胞的药物敏感性。

为模拟临床PIPAC治疗环境，研究人员构建了专门的实验装置：使用3.5升密封容器模拟腹腔腔隙，维持37°C恒温环境，通过CO₂气腹维持15mmHg压力，采用高压注射系统以200psi压力输送气溶胶化药物。关键技术方法包括：患者来源结直肠癌类器官培养技术、PIPAC模拟给药系统、ATP检测法定量细胞活性、RNA测序转录组分析。实验使用来自同一结直肠癌患者不同肿瘤区域的SNU-4398S1-TO和SNU-4398S4-TO两种类器官系，分别接受顺铂、奥沙利铂、紫杉醇在常压与PIPAC条件下的处理。

PIPAC增强顺铂在SNU-4398S1-TO中的细胞毒性效果

研究团队首先评估了三种化疗药物在PIPAC条件下的疗效差异。通过相位对比图像直观展示类器官形态变化发现，顺铂在常压条件下效果最弱，细胞存活率约83%，但在PIPAC条件下显著降至49%。

奥沙利铂和紫杉醇也显示出疗效增强，但改善幅度相对有限。值得注意的是，不同孔位之间的药物分布均匀性良好，表明PIPAC系统能实现稳定给药。

PIPAC提升顺铂、奥沙利铂和紫杉醇在SNU-4398S4-TO中的细胞毒性效果

为考察肿瘤异质性的影响，研究人员使用来自同一患者不同肿瘤区域的SNU-4398S4-TO类器官系进行平行实验。这种微卫星高度不稳定性癌症模型对腹膜种植具有更高风险。

结果显示，PIPAC条件本身即能引起细胞活性降低，三种药物在加压环境下均表现出增强效果，但顺铂仍保持最显著的疗效提升。值得注意的是，顺铂处理组在PIPAC条件下出现较高变异性，提示不同细胞群体对治疗存在差异性反应。

PIPAC条件下暴露于细胞毒性药物调控多种生物通路

转录组分析揭示了PIPAC联合给药对基因表达的深远影响。主成分分析显示，紫杉醇处理样本具有独特的表达谱，且PIPAC条件对其影响有限，这与细胞活性结果一致。

而顺铂和奥沙利铂在PIPAC条件下引起显著转录组改变，通路富集分析发现氨基酸代谢和mRNA翻译等通路被特异性调控。SNU-4398S4-TO类器官对PIPAC条件更为敏感，即使无药物处理也出现中性粒细胞脱颗粒和类固醇代谢通路改变。

PIPAC条件下暴露于细胞毒性药物调控多种肿瘤相关通路

单样本基因集富集分析聚焦癌症相关通路，发现顺铂联合PIPAC能特异性下调上皮间质转化和KRAS信号通路，这些通路与化疗耐药密切相关。

基因水平分析发现CHGB、MPL和YWHAZP4三个基因在所有药物处理中均出现一致性失调，其中MPL基因下调尤为显著，该基因与ruxolitinib耐药相关。此外，GPCR配体结合通路在顺铂和奥沙利铂处理下发生显著改变，而紫杉醇处理未见明显通路异常。

研究结论与讨论部分指出，PIPAC技术通过物理输送环境和分子调控双重机制增强化疗效果。特别是顺铂在PIPAC条件下表现出的显著疗效提升，与其下调EMT、KRAS信号等耐药通路密切相关。不同类器官系之间的转录组差异反映了肿瘤内异质性对治疗响应的影响，强调了个性化治疗策略的重要性。

该研究的创新价值在于首次在患者来源类器官模型中系统评估PIPAC的药物增效机制，为临床转化提供坚实理论基础。同时研究也指出若干局限性，包括类器官模型数量有限、单次RNA测序重复性不足以及正常组织对照缺失等。未来研究需扩大样本规模、纳入时间序列分析并建立正常组织毒性评估体系，以进一步完善PIPAC技术的临床应用前景。

这项研究不仅证实PIPAC技术能有效增强化疗药物在结直肠癌腹膜转移中的疗效，更从分子机制层面阐释了其作用原理，为推进精准腹腔化疗提供了重要科学依据。随着技术优化和临床验证的深入，PIPAC有望成为腹膜癌病综合治疗的重要组成手段，改善目前预后不佳的治疗现状。