白细胞介素-27在母胎界面通过诱导抗病毒基因表达抵御寨卡病毒先天性感染

《Nature Communications》：Interleukin-27 is antiviral against Zika virus at the maternal-fetal interface

本研究揭示了细胞因子IL-27在母胎界面抗病毒免疫中的新机制。研究人员通过人滋养层类器官和小鼠模型，发现IL-27能通过STAT1依赖途径上调IFIT1/PARP9等抗病毒基因，与IFN-λ协同抑制ZIKV复制。该发现为先天性病毒感染防治提供了新靶点。

　　

当孕妇感染寨卡病毒（Zika virus, ZIKV）时，病毒可能突破胎盘屏障导致胎儿小头畸形等严重先天性疾病。胎盘作为胎儿发育的关键器官，其免疫防御机制尤为关键。虽然III型干扰素（IFN-λ）已被证实能保护胎盘免受病毒感染，但胎盘是否还存在其他抗病毒防御机制尚不清楚。近期《Nature Communications》发表的研究首次揭示，白细胞介素-27（Interleukin-27, IL-27）在母胎界面扮演着重要的抗病毒防御角色。

为探究胎盘抗病毒机制，研究团队运用多种关键技术：建立原代人滋养层类器官（trophoblast organoids, TOs）模型（样本来源于6-12孕周终止妊娠的胎盘组织）；通过批量RNA测序（bulk RNA-sequencing）分析基因表达谱；利用p28-GFP报告基因小鼠模型进行细胞定位；采用人源化STAT2敲入（hSTAT2 KI）小鼠构建先天性ZIKV感染模型；并通过酶联免疫吸附试验（ELISA）和免疫荧光显微镜等技术进行蛋白检测。

人类滋养层类器官组成性表达IL-27及其受体

研究人员发现人滋养层类器官持续表达IL-27及其受体亚基（WSX-1/gp130）。免疫荧光显示IL-27受体（IL27RA）主要分布于细胞滋养层（cytotrophoblasts, CTB）。中和IL-27后，类器官中ZIKV病毒载量显著升高，证实IL-27具有内在抗病毒功能。

IL-27诱导滋养层类器官抗病毒基因表达

RNA测序显示IL-27刺激后上调10个差异表达基因，其中IFIT1、DTX3L、PARP9等5个基因与IFN-λ通路重叠。基因集富集分析（GSEA）发现IL-27与IFN-λ均激活病毒调控通路。当同时中和IL-27和IFN-λ时，ZIKV病毒载量达到峰值，表明二者具有协同抗病毒作用。

IL-27主要在小鼠胎盘蜕膜区表达

利用p28-GFP报告小鼠发现，IL-27主要来源于胎儿源性的蜕膜区细胞，而胎盘迷路区（相当于人类滋养层区域）表达量极低。这种细胞分布差异提示IL-27可能通过旁分泌作用保护胎盘。

IL-27信号缺失导致先天性感染病理加重

在hSTAT2 KI小鼠模型中，缺失IL-27信号（抗体中和或IL27RA^-/-基因敲除）导致胎盘病毒载量显著上升，胎儿吸收率增加至28%。值得注意的是，这种病理变化与母体病毒血症无关，凸显IL-27在局部胎盘防御中的关键作用。

该研究首次阐明IL-27通过诱导IFIT1等抗病毒效应分子，与IFN-λ协同构筑胎盘抗病毒防线。这种细胞因子交叉对话机制为理解胎盘免疫平衡提供了新视角。鉴于IL-27在HIV-1、流感病毒等感染中均发挥保护作用，其可能成为广谱抗先天性感染的潜在治疗靶点。研究者提出可利用脂质纳米颗粒（LNP）递送IL-27 mRNA的胎盘靶向治疗策略，这为应对新兴先天性感染疾病提供了新思路。