长期媒介控制与伊维菌素治疗助力多哥实现盘尾丝虫病传播消除的建模研究

《Nature Communications》：Reaching elimination of onchocerciasis transmission with long-term vector control and ivermectin treatment in Togo

为评估多哥实现盘尾丝虫病传播消除（EOT）目标的可能性，研究人员采用EPIONCHO-IBM个体随机模型，模拟分析了该国五个地区在不同基线流行度、媒介控制（VC）效能和伊维菌素大规模给药（MDA）覆盖率下的微丝蚴流行率趋势。研究表明，媒介控制与伊维菌素联合干预显著降低了全国感染率，但基线高度流行地区难以在现行策略下实现2030年消除目标，提示需采用替代治疗策略（ATS）。该模型为多哥及其他西非盘尾丝虫病控制规划（OCP）国家制定消除策略提供了关键决策依据。

　　

在非洲的许多地区，一种名为盘尾丝虫病（Onchocerciasis），又称“河盲症”（River Blindness）的疾病，曾经是导致失明和严重皮肤病变的主要公共卫生问题。这种疾病由旋盘尾丝虫（Onchocerca volvulus）引起，通过黑蝇（Simulium blackflies）叮咬传播。尽管国际社会已投入数十年努力进行控制，但彻底阻断其传播（即消除传播，Elimination of Transmission, EOT）仍面临巨大挑战。西非盘尾丝虫病控制规划（Onchocerciasis Control Programme in West Africa, OCP）曾通过空中喷洒杀幼虫剂进行媒介控制（Vector Control, VC）和后来引入的伊维菌素（Ivermectin）大规模给药（Mass Drug Administration, MDA）策略，显著降低了疾病负担。多哥作为前OCP国家，设定了到2030年消除盘尾丝虫病传播的宏伟目标。然而，该国不同地区的流行病学状况存在显著异质性，从北到南的五个地区（Savanes, Kara, Centrale, Plateaux, Maritime）基线流行程度、干预历史和传播强度各不相同，特别是在奥蒂河（Oti）、凯兰河（Kéran）、莫河（Mo）等流域，传播依然活跃。一个关键的科学与政策问题是：经过长期干预后，多哥各地区在当前的防控策略下，究竟有多大可能在2030年前实现传播消除？哪些地区已接近目标可以停止干预，哪些地区又需要调整策略？

为了回答这些问题，由Luis-Jorge Amaral和Maria-Gloria Basánez教授领导的研究团队，在《自然-通讯》（Nature Communications）上发表了他们的最新研究成果。他们利用一种先进的个体随机随机传输模型——EPIONCHO-IBM，首次对多哥全国范围内近50年的盘尾丝虫病流行趋势进行了全面、精细的模拟和评估。这项研究不仅量化了长期媒介控制和伊维菌素治疗的联合效果，更重要的是，它为多哥的国家盘尾丝虫病控制规划（National Onchocerciasis Control Programme, NOCP）提供了按地区、按流行水平分类的、具体的消除概率预测，为后续的停药评估和资源分配提供了至关重要的科学证据。

研究人员开展这项研究主要运用了几个关键技术方法。首先是利用历史流行病学数据，收集并整理了多哥400个流行村庄从1970年至2017年期间的微丝蚴（microfilarial）流行率调查数据，并根据干预开始前的基线微丝蚴流行率（Baseline Microfilarial Prevalence, BMP）将村庄分为不同流行等级。其次是应用EPIONCHO-IBM这一随机个体模型，该模型能够模拟寄生虫在人群和媒介中的复杂动态，包括密度依赖性调节和干预措施的影响。然后，他们设定了三种不同的干预情景（“最小”、“参考”和“增强”），涵盖了媒介控制效能（60%-100%）、伊维菌素治疗覆盖率（65%-80%）和系统不依从比例等参数的变化范围，以反映现实世界的不确定性。最后，通过计算在2024年、2027年或2030年停止MDA后50年内微丝蚴流行率降为零的模型运行比例，来评估实现传播消除（EOT）的概率。

研究结果

各地区流行率趋势

模型成功再现了多哥五个地区在不同干预历史下的微丝蚴流行率长期变化趋势。

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  Savanes地区：该地区部分村庄属于特殊干预区（Special Intervention Zone, SIZ），接受了更长时间的媒介控制和后续的每年两次伊维菌素MDA。模型显示，在媒介控制效能高（90%-100%）的地区，流行率在MDA开始时已降至很低水平。SIZ内基线低度（hypoendemic）至中度（mesoendemic）流行的村庄，在干预下流行率持续下降。
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  Kara地区：该地区所有行政区均属SIZ，涵盖了从低度到极高度（holoendemic）的各种流行水平。模型输出与观测数据高度吻合，特别是在极高度流行的村庄，模型捕捉到了媒介控制停止后即使有每年两次MDA，流行率仍出现反弹的现象。
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  Centrale地区：该地区SIZ内的村庄多为高度（hyperendemic）流行，而非SIZ村庄流行度较低。模型表明，由于媒介控制和MDA几乎同时开始，不同干预情景下的效果差异较小。
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  Plateaux地区：该地区均为非SIZ，流行度相对较低。模型显示，低度和中度流行村庄在年度MDA下效果良好，但高度流行村庄需要转为每年两次MDA才能进一步降低流行率。
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  Maritime地区：作为流行度最低的地区，主要实施年度MDA。模型表明，大多数低度流行村庄实现EOT的概率很高，但个别高度流行村庄仍需关注。

消除概率

研究人员计算了在不同年份停止MDA的情况下，各地区达到EOT的概率（≥90%被认为很可能实现消除）。

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  对于全国范围内的低度和中度流行地区，到2024年实现≥90% EOT概率似乎是可行的，可以开始或已经开始了停药评估（stop-MDA surveys）。
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  然而，在基线高度或极高度流行的地区，特别是Savanes西北部非SIZ地区、Kara和Centrale的Kéran及Mo河流域，模型预测即使将每年两次MDA持续到2030年，其EOT概率仍然很低（例如，极高度流行村庄<5%）。这些地区观测到的黑蝇感染率也表明传播仍在活跃进行。模型指出，这些地区的感染流行率自2007年以来似乎进入了一个“伪平衡”状态，即治疗和治疗间期传播的效应相互抵消，难以进一步下降。
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  在Maritime地区，虽然大部分区域可能在2020年已具备高EOT概率，但Yoto省的一些村庄（无BMP记录，但趋势显示可能为高度流行）的EOT概率仅为中等（60-89%），这与该地区后续停药调查中发现活动性传播的结果一致。

讨论与结论

本研究通过数学模型对OCP及其他来源的详细时空流行病学数据进行分析，独特地量化了媒介控制和伊维菌素MDA在多哥的长期综合效果。研究表明，经过近50年的干预，多哥的盘尾丝虫病流行病学状况发生了深刻变化，部分行政区已接近消除目标，而另一些地区在当前策略下预计难以在2030年前实现EOT。

研究结果凸显了数学模型在评估盘尾丝虫病过去、现在和未来流行病学方面的强大能力，能够协助规划项目进行决策和资源分配，以最大化实现2030年消除目标的机会。研究明确指出，对于低度和中度流行地区，维持高水平覆盖率的MDA（每年一次或每年两次）足以实现消除。然而，对于已确认或推测为高度和极高度流行的地区（如Oti、Kéran、Mo河流域），现行的每年两次伊维菌素MDA策略可能不足。模型建议，在这些挑战性地区，应考虑采用替代治疗策略（Alternative Treatment Strategies, ATS），例如使用具有更强杀虫效果的新药莫西克汀（moxidectin）进行每年两次MDA，如果可行，再辅以社区主导的“slash-and-clear”媒介控制方法，可能更为有效。

研究的局限性包括假设媒介控制停止后年叮咬率（Annual Biting Rate, ABR）会立即恢复到控制前水平，这虽是一个保守假设且得到部分 Entomological 研究支持，但长期环境变化（如森林砍伐）可能导致ABR发生趋势性变化，未来模型应考虑这一点。此外，模型模拟的是封闭人群，未考虑人口或黑蝇跨村、跨境的移动可能带来的感染再引入风险，尽管近期EPIONCHO-IBM已开始用于模拟移民影响。

总之，多哥在盘尾丝虫病消除方面取得了显著进展，但高地流行区仍是实现全国消除的难点。EPIONCHO-IBM模型在解释流行病学数据、支持停药决策（如在低中度流行区）以及识别需要ATS的高挑战性地区方面证明了其价值。该模型框架可转移应用于其他前OCP国家，为全球在2030年前消除盘尾丝虫病的努力提供信息支持。