恶性与良性皮脂腺肿瘤的分子图谱：揭示高肿瘤突变负荷与关键基因通路

《Nature Communications》：The molecular cartography of malignant and benign sebaceous tumours

本研究针对罕见且分子特征不明的皮脂腺肿瘤（STs），通过对全球286例样本进行深度多组学分析，系统绘制了其分子图谱。研究揭示了STs普遍存在高肿瘤突变负荷（TMB），主要归因于错配修复缺陷（dMMR）、紫外线损伤、POLE/POLD1突变及AID/APOBEC激活。研究明确了SC-E/SC-O中TP53双等位基因失活伴随ZNF750/RB1突变的特征，并鉴定出NOTCH1为最高频突变基因。该研究为STs的精准诊断、预后评估及靶向治疗提供了坚实的分子基础。

　　

皮脂腺肿瘤（Sebaceous tumours, STs）是一类起源于皮肤附属器的罕见肿瘤，其生物学行为谱系广泛，涵盖了从良性皮脂腺腺瘤（Sebaceous adenoma, SA）、皮脂腺瘤（Sebaceoma, SM）到恶性皮脂腺癌（Sebaceous carcinoma, SC）的多种亚型。其中，恶性皮脂腺癌又可根据发生部位分为眼周皮脂腺癌（SC-O）和眼外皮脂腺癌（SC-E）。尽管这些肿瘤在组织学上具有相似性，但其临床预后差异巨大，且目前对其驱动基因和分子发病机制的认识仍十分有限。这导致临床上缺乏有效的分子标志物来指导诊断、预后判断和治疗决策，特别是对于恶性程度高、易复发的皮脂腺癌，治疗手段极为匮乏。因此，系统性地描绘皮脂腺肿瘤的分子图谱，揭示其发生发展的核心机制，已成为该领域亟待解决的关键科学问题。

为了填补这一知识空白，一项发表于《Nature Communications》的研究对全球范围内收集的286例皮脂腺肿瘤样本进行了迄今为止最全面的分子特征分析。该研究旨在通过整合基因组、转录组和表观遗传组等多组学数据，系统回答以下几个核心问题：皮脂腺肿瘤的突变特征和驱动基因是什么？不同亚型之间是否存在独特的分子分型？这些分子特征如何与临床病理特征相关联，从而为精准医疗提供依据？

为了回答这些问题，研究人员构建了一个包含286例皮脂腺肿瘤（包括SA、SM、SC-E和SC-O）的全球队列。研究团队运用了多种前沿的高通量测序技术，包括全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）以全面解析体细胞突变、拷贝数变异（CNV）和结构变异（SV）；RNA测序（RNA-seq）用于分析基因表达谱、鉴定基因融合事件和进行分子分型；以及靶向测序和免疫组织化学（IHC）用于验证关键发现。此外，研究还利用生物信息学方法对肿瘤突变负荷（TMB）、突变特征、驱动基因以及分子通路进行了深入分析。

研究结果

皮脂腺肿瘤的突变特征与驱动基因

研究首先对皮脂腺肿瘤的基因组进行了全景式描绘。结果显示，皮脂腺肿瘤普遍具有高肿瘤突变负荷（TMB），但眼周皮脂腺癌（SC-O）除外，其TMB通常较低。这种高TMB主要归因于四种不同的分子机制：错配修复缺陷（dMMR）是最常见的原因，其次是紫外线（UV）诱导的损伤、POLE/POLD1基因突变以及AID/APOBEC激活特征。在驱动基因层面，研究鉴定出NOTCH1是皮脂腺肿瘤中最常发生突变的基因，凸显了其在皮脂腺肿瘤发生中的核心作用。此外，研究还发现，在恶性皮脂腺癌（SC-E和SC-O）中，普遍存在TP53的双等位基因失活，并常常伴随ZNF750和/或RB1基因的突变，这提示这些基因的协同失活是驱动恶性转化的重要分子事件。

关键拷贝数变异与结构变异

拷贝数变异分析揭示了不同亚型间特异的基因组改变。研究发现，8号染色体长臂（8q）的扩增（包含MYC基因）与眼周皮脂腺癌（SC-O）密切相关。而1q21.3（包含HRNR基因）和20号染色体的扩增，以及13q14.3（RB1基因所在区域）的缺失，则是眼周皮脂腺癌（SC-O）和眼外皮脂腺癌（SC-E）共同的特征。这些发现不仅为区分不同亚型提供了分子依据，也提示了潜在的致癌基因（如MYC）和抑癌基因（如RB1）在皮脂腺癌发生发展中的重要作用。

基因融合与分子分型

通过RNA测序，研究团队系统鉴定了皮脂腺肿瘤中的基因融合事件。这些融合基因不仅丰富了皮脂腺肿瘤的分子图谱，部分融合事件还可能具有驱动肿瘤发生的能力。基于基因表达谱的无监督聚类分析，研究将皮脂腺肿瘤划分为不同的分子亚型。这些亚型与传统的组织病理学分类（如SA、SM、SC）存在显著关联，但同时也揭示了传统分类中无法识别的分子异质性。例如，部分良性肿瘤可能具有与恶性肿瘤相似的分子特征，这为理解肿瘤的演进和预测其生物学行为提供了新的视角。

研究结论与意义

本研究通过对全球最大规模的皮脂腺肿瘤队列进行深度多组学分析，首次系统绘制了皮脂腺肿瘤的分子图谱。研究不仅揭示了皮脂腺肿瘤普遍存在高肿瘤突变负荷（TMB）的特征，并明确了其背后的主要分子机制（dMMR、UV损伤、POLE/POLD1突变和AID/APOBEC激活），还鉴定出NOTCH1是皮脂腺肿瘤中最常突变的基因。更重要的是，研究明确了恶性皮脂腺癌（SC-E/SC-O）中TP53双等位基因失活伴随ZNF750和/或RB1突变的分子特征，并发现了与不同亚型相关的特异性拷贝数变异（如SC-O中的8q扩增）。

该研究的意义重大。首先，它填补了皮脂腺肿瘤分子生物学领域的巨大空白，为这一罕见肿瘤类型提供了前所未有的分子见解。其次，研究发现的分子特征（如高TMB、dMMR）为皮脂腺癌患者接受免疫检查点抑制剂治疗提供了强有力的理论依据，有望为晚期患者带来新的治疗希望。最后，研究建立的分子分型体系能够更精确地反映肿瘤的生物学本质，有望在未来指导临床诊断、预后评估和个体化治疗决策，推动皮脂腺肿瘤的精准医疗发展。