遗传与饮食因素调控BXD小鼠肠道菌群-胆汁酸互作机制及其对人类代谢健康的影响

《Nature Communications》：Genetic and dietary determinants of gut microbiome-bile acid interactions in the BXD genetic reference population

本研究针对肠道菌群-胆汁酸(gMxB)互作机制不清的问题，通过系统遗传学方法分析高脂饮食(HFD)干预的BXD小鼠模型，发现4个饮食依赖性gMxB遗传位点，鉴定PTGR1/PTPRD等候选基因，并结合人类数据库验证其与代谢紊乱的关联，为微生物-宿主对话机制提供新见解。

　　

在人体这个复杂的生态系统中，肠道犹如一个隐藏的"指挥中心"，通过数以万亿计的微生物与宿主进行着不间断的对话。其中，胆汁酸(Bile Acids, BAs)作为胆固醇衍生的信号分子，不仅负责乳化膳食脂肪，更在肠道菌群与宿主代谢的交流中扮演关键信使角色。这种被称为肠道菌群-胆汁酸互作(gut microbiome-BA crosstalk, gMxB)的对话网络，其失调与肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病的发展密切相关。然而，遗传背景、饮食因素及其交互作用如何影响gMxB，仍是当前研究的盲区。

为解开这一谜题，来自洛桑联邦理工学院(EPFL)和西安交通大学的研究团队在《Nature Communications》发表了最新研究成果。他们利用BXD遗传参考群体小鼠模型，首次系统揭示了遗传与饮食因素如何共同塑造肠道菌群-胆汁酸的复杂互作网络。研究团队通过对32个BXD品系雄性小鼠进行21周的普通饮食(Chow Diet, CD)或高脂饮食(High-Fat Diet, HFD)干预，在餐后状态下系统采集了盲肠微生物组、结肠转录组以及多组织（血浆、肝脏、粪便）胆汁酸数据，构建了多维度的交互作用图谱。

关键技术方法包括：通过16S rRNA测序分析盲肠微生物组成；利用微阵列技术检测结肠转录组；采用靶向代谢组学定量多组织胆汁酸谱；运用系统遗传学方法进行数量性状位点(Quantitative Trait Locus, QTL)定位；结合孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)分析和人类数据库（UK Biobank、FinnGen、Million Veteran Program）验证候选基因的临床相关性。

微生物组组成由基因-环境交互作用决定

研究发现HFD喂养显著改变了BXD小鼠的盲肠微生物组结构，降低了α多样性。值得注意的是，HFD对微生物组的影响呈现显著的品系特异性，如厚壁菌门/拟杆菌门(Firmicutes/Bacteroidota, F/B)比值在亲本品系C57BL/6J和DBA/2J中对HFD的反应截然相反。菌株间的Bray-Curtis相异度分析进一步证实了遗传背景对微生物组组成的深远影响。

HFD喂养改变属水平盲肠微生物组和结肠转录组

在属水平上，研究人员鉴定出15个HFD响应性差异丰度菌属，其中10个属于厚壁菌门。乳酸球菌属(Lactococcus)是HFD下增加最显著的菌属，而Turicibacter则显著减少。普罗克鲁斯特分析(Procrustes analysis)显示，在CD条件下宿主结肠基因表达与肠道微生物组组成存在显著一致性，而这种关联在HFD条件下被破坏，表明HFD可能干扰了整体的宿主基因-微生物组通信。

揭示HFD特异性宿主基因-肠道菌群关联

通过稀疏典型相关分析(Sparse Canonical Correlation Analysis)，研究发现在HFD条件下，细菌群与炎症反应相关基因的关联特异性出现。例如，Bacteroides acidifaciens和Lactobacillus taiwanensis在CD下与细胞增殖相关基因关联，而在HFD下则与炎症反应相关，提示饮食改变可重塑微生物-宿主互作模式。

HFD重塑肠道菌群与BAs的关联

研究发现肠道菌群α多样性与次级BA/初级BA比值在CD条件下呈正相关，而这种关联在HFD喂养下消失。激光惩罚回归和Spearman相关分析揭示了41个(CD)和37个(HFD)菌种-BA关联，其中大多数为饮食依赖性。特别值得注意的是，Turicibacter sanguinis在CD下与血浆中不同时间点的胆酸(Cholic Acid, CA)均呈正相关。

解析调控gMxB的遗传位点

通过QTL定位，研究人员鉴定了4个与gMxB相关的遗传位点。在CD条件下，染色体4上的两个位点(gMxB1和gMxB2)同时与Turicibacter sanguinis丰度以及血浆和肝脏中的CA、CDCA等相关。在HFD条件下，染色体7上的两个位点(gMxB3和gMxB4)分别与Bacteroides uniformis和Bacteroides的丰度以及粪便中多种次级BAs相关。

优先筛选gMxB潜在调控因子并揭示其人类生物学功能

通过整合人类MiBioGen数据库和孟德尔随机化分析，研究将PTGR1和PTPRD确定为调控Turicibacter丰度的候选基因。人类队列分析显示，这些基因的遗传变异与代谢性状、心血管疾病风险显著相关，如PTPRD变异与2型糖尿病和心力衰竭风险相关，提示gMxB可能通过影响CA、CDCA等BA水平介导代谢健康效应。

研究结论强调，BA-微生物组对话在代谢稳态中发挥核心作用，而遗传和饮食因素通过PTGR1、PTPRD等候选基因调控这一互作网络。这项工作不仅揭示了gMxB的遗传架构，还为理解微生物-宿主对话在代谢疾病中的作用机制提供了新视角，为未来靶向干预策略的开发奠定了理论基础。

研究的局限性包括未能区分HFD中脂肪和纤维等成分的独立贡献，以及缺乏女性小鼠和更多遗传背景的验证。然而，通过多组学整合和跨物种验证，该研究成功揭示了具有转化潜力的gMxB调控节点，为精准营养和代谢疾病防治提供了新思路。