多队列杂交大鼠研究揭示宿主遗传通过ST6GALNAC1/Paraprevotella互作调控肠道菌群的新机制

《Nature Communications》：Genetic architecture and mechanisms of host-microbiome interactions from a multi-cohort analysis of outbred laboratory rats

语 为解析宿主遗传对肠道菌群的调控机制，本研究通过四组异质性杂交大鼠队列，结合基因组学与微生物组分析，发现St6galnac1基因三倍体变异通过调控黏蛋白唾液酸化影响Paraprevotella等菌丰度，并在人类队列中验证ST6GAL1同源关联。研究首次量化了社会性间接遗传效应（Mic-IGE），揭示其贡献“缺失遗传力”的新机制，为免疫相关疾病（如IgA肾病）的菌群干预提供新靶点。

　　

肠道微生物组作为人体的“第二基因组”，其组成受宿主遗传和环境因素共同调控。然而在人类研究中，环境混杂因素和技术异质性导致宿主遗传效应的检测和机制解析困难重重。目前仅有少数微生物相关基因位点在人类中被确认，且遗传效应是否在不同环境中一致尚不明确。此外，菌群的水平传播是否与宿主遗传相互作用并影响表型变异，仍是未解之谜。

为解决这些问题，研究团队利用遗传多样性高、环境可控的异质性杂交大鼠（Heterogeneous Stock, HS rats）模型，分析了来自美国三个州（纽约、密歇根、田纳西）四个队列的4154只大鼠的盲肠微生物组和550万单核苷酸多态性（SNP）数据。所有样本均采用统一16S rRNA测序流程，极大减少了技术偏差。

研究发现，多基因遗传效应在不同队列环境中高度一致（遗传相关性中位数0.5）。通过全基因组关联分析（GWAS），团队鉴定出3个在多个队列中重复出现的微生物相关位点，其中10号染色体上St6galnac1基因位点与Paraprevotella菌属的关联最为显著。进一步机制研究表明，该位点存在一个9 kb的三倍体拷贝数变异（CNV），可能导致St6galnac1（负责黏蛋白O-糖基化唾液酸化）表达升高。

更引人注目的是，研究首次在微生物组性状中量化了“间接遗传效应”（Indirect Genetic Effects, IGE）：当某菌群同时受宿主直接遗传效应（Mic-DGE）影响且可在共居个体间水平传播时，笼伴的基因型会通过微生物传播影响个体菌群组成（即Mic-IGE）。模型显示，Mic-IGE与Mic-DGE高度相关（r≈1），且忽略IGE会导致遗传力被低估37%。对于Muribaculaceae科的3个ASVs，IGE使总遗传方差提升4.4-7.7倍，揭示了水平传播对“缺失遗传力”的贡献。

关键实验方法概述

研究基于四组HS大鼠队列（NY、MI、TN1、TN2），采集盲肠内容物进行16S rRNA V4区测序，生成误差校正的ASV表。基因型数据通过双酶切基因分型（ddGBS）和低覆盖度全基因组测序（lcWGS）获取，利用STITCH软件插补约550万SNP。采用线性混合模型（LMM）估计SNP遗传力、遗传相关性和IGE，GWAS显著性阈值通过置换检验确定。

研究结果详述

1. 跨队列菌群结构差异与多基因遗传效应一致性

不同队列的菌群组成存在显著差异（p<0.001），但基于3784只大鼠的联合分析显示，39.2%的常见微生物表型（214/546）具有显著遗传性（FDR<0.1）。宿主遗传效应解释表型变异的平均比例为3.2%，与母体效应相当，但低于笼间效应。

2. 跨环境重复的微生物关联位点

在10号染色体上，St6galnac1基因区域的变异与Paraprevotella菌属在三个队列中显著相关（-log₁₀P=21.5）。该位点与小鼠敲除实验中已验证的Akkermansia muciniphila和Muribaculum intestinale也呈现关联，支持St6galnac1的因果作用。人类队列中，ST6GAL1（功能同源基因）与Paraprevotella的关联进一步验证了跨物种保守性。

3. 间接遗传效应放大菌群遗传方差

通过联合建模Mic-DGE和Mic-IGE，发现Muribaculaceae科的3个ASVs存在显著IGE（p<4×10^-5）。其总遗传方差较仅含DGE的模型提升4.4-7.7倍，且笼伴分配置换实验证实该效应非随机产生。研究还发现，当忽略IGE时，DGE估计值平均被低估37%，揭示了遗传分析中遗漏IGE可能导致“缺失遗传力”。

结论与意义

本研究通过多队列大鼠模型确立了宿主遗传对菌群调控的跨环境稳健性，并锁定St6galnac1-Paraprevotella互作这一跨物种保守通路。首次提出的“微生物间接遗传效应”模型，为理解菌群相关疾病的传播和进化提供了新框架。结果提示，在包含远缘个体的队列（如UK Biobank）中，忽视IGE可能导致遗传力低估，这一机制可能广泛影响复杂性状研究。从临床视角看，St6galnac1-Paraprevotella轴与IgA肾病（IgAN）和新冠病毒突破感染的相关性，为基于菌群干预的疾病防治提供了新靶点。