循环因果蛋白网络揭示心肌梗死未来风险的新型系统生物学机制

《Nature Communications》：Circulating causal protein networks linked to future risk of myocardial infarction

本研究针对动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVD）的复杂系统性病因，利用AGES队列中5,376名老年人的7,523种血清蛋白质数据，构建了首个大规模循环因果蛋白网络（CPN）。通过以顺式pQTLs为工具变量的因果推断框架，识别出185个高置信度因果蛋白子网络，其中多个子网络（如ITIH3、APOA5、CFB）与心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF）及代谢综合征（MetS）等ACVD相关性状显著关联。该研究揭示了蛋白质层级网络在心血管疾病中的定向调控作用，为多器官交互机制提供了新见解，对早期风险预测和靶向治疗开发具有重要意义。

　　

动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVD）是全球范围内导致死亡的首要原因，尽管降脂治疗已显著降低其风险，但残余风险依然存在。心肌梗死（MI）作为ACVD最严重的临床结局之一，其发生涉及局部（心血管）和全身性（非心血管）因素的复杂交互作用，例如免疫系统驱动的炎症、肝脏脂代谢紊乱、脂肪组织与骨骼肌参与的肥胖和2型糖尿病（T2D）等。然而，传统研究多局限于孤立通路，难以揭示ACVD的系统性本质。

为突破这一局限，冰岛心脏协会牵头的研究团队在《Nature Communications》发表了题为“循环因果蛋白网络揭示心肌梗死未来风险”的研究。该研究基于前瞻性AGES-Reykjavik队列（N=5,376，年龄66-98岁），利用高通量SOMAscan技术检测了7,523种血清蛋白质，构建了人类首个大规模循环因果蛋白网络（Causal Protein Network, CPN）。研究团队以顺式蛋白质定量性状位点（cis-pQTL）为工具变量，通过孟德尔随机化（MR）框架推断蛋白质间的因果方向，最终识别出185个包含至少10个靶蛋白的高置信度子网络，共涉及5,611个靶标。

关键技术方法

研究依托AGES队列的基因组、蛋白质组和临床数据，核心步骤包括：

1. 1.
   蛋白质检测：使用SOMAscan v4.1平台量化血清蛋白质；
2. 2.
   因果网络构建：以cis-pQTLs为工具变量，通过Findr软件计算蛋白质对的后验概率（P(A→B)），筛选错误发现率（FDR）<1%的边；
3. 3.
   验证分析：利用英国生物样本库（UK Biobank）的Olink平台数据重复网络结构；
4. 4.
   表型关联：采用线性/逻辑回归/Cox模型分析网络调节蛋白及其特征蛋白（eigenprotein）与ACVD性状（如MI、HF、冠状动脉钙化CAC）的关联。

研究结果

1. 因果蛋白网络的稳健性与层级结构

全局CPN包含31,358条边，呈现典型的生物网络“无标度”特性，即少数调节蛋白（如ITIH3、HSPA1A）调控大量靶标。网络对枢纽蛋白移除表现出强韧性（移除前10枢纽后最大连通组分仍保留80%节点）。层级分析显示，CPN具有明显的方向性层级，其中前馈环（FFL）富集，反映了蛋白质间的间接因果效应。

2. 子网络与ACVD性状的关联

50个网络调节蛋白和36个特征蛋白与MI事件显著相关。例如，ITIH3子网络同时与颈动脉斑块负担、MetS、T2D、MI和HF均相关。排名前25的子网络（如KLKB1、CFB、CSF3）在AGES和UK Biobank队列间显著重叠（23个子网络靶标重叠性q<0.05）。

3. 关键通路与治疗靶点

顶级子网络富集于补体炎症（C2、CFB）、细胞应激反应（KEAP1-NRF2通路、HSPA1A/B）、凝血平衡（KLKB1）和脂代谢（APOA5、AFM）等通路。13个调节蛋白已被列为可成药靶点，其中6个已有获批或研发中的化合物（如CFB靶向的反义寡核苷酸Sefaxersen）。

4. 网络交互与生物学一致性

多层调控关系揭示关键级联通路，如补体成分CFB、C2与半乳糖基转移酶GAL3ST1的相互作用，以及造血相关蛋白PTPN11、HSPA1B等构成的模块。这些网络在跨平台（SOMAscan与Olink）和跨队列（AGES与UK Biobank）验证中保持稳定。

结论与意义

本研究通过系统级因果网络分析，揭示了循环蛋白质在ACVD中的层级调控框架，突破了传统单通路研究的局限。CPN不仅证实了已知心血管风险因子（如APOA5的保护作用），还发现了新型调控轴（如ITIH3、CFB驱动的炎症模块）。约68%的顶级网络调节蛋白与ACVD存在因果关联，其中超半数具成药潜力，为多靶点联合干预提供了路线图。该研究提出的“循环蛋白网络作为跨组织调控枢纽”概念，为理解ACVD的系统性病因设立了新范式，对精准预防和治疗策略开发具有深远影响。