早期GABA能中间神经元-少突胶质前体细胞通讯调控前额叶低频γ振荡与恐惧消退学习

《Nature Communications》：Prefrontal gamma oscillations and fear extinction learning require early postnatal interneuron-oligodendroglia communication

本研究揭示了早期发育阶段GABA能中间神经元与少突胶质前体细胞(OPC)间的突触通讯对认知功能形成的关键作用。研究人员通过特异性敲除小鼠OPC的GABAA受体γ2亚基，发现其导致成年后parvalbumin(PV)中间神经元髓鞘形成异常、前额叶皮质(mPFC)兴奋/抑制(E/I)平衡失调及低频γ振荡(30-45 Hz)缺陷，进而损害恐惧消退学习。该研究发表于《Nature Communications》，首次阐明早期神经元-胶质细胞互作通过调控特定神经环路的髓鞘化模式影响高级认知功能的新机制。

　　

当我们思考大脑如何形成复杂认知功能时，往往聚焦于神经元之间的对话。然而，近年研究发现，大脑中另一类重要细胞——少突胶质细胞及其前体细胞，同样在认知过程中扮演关键角色。这些形成髓鞘的细胞不仅像电线绝缘层一样加速神经信号传导，还通过微妙的方式塑造着神经网络的运作模式。尤其令人好奇的是，发育早期阶段神经元与胶质细胞间的互动，如何影响成年后的脑功能与行为？这一科学问题成为神经科学领域亟待探索的前沿。

在《Nature Communications》最新发表的研究中，Fabrice Plaisier等科学家深入探讨了早期 postnatal（出生后）发育阶段GABA能中间神经元与少突胶质前体细胞(oligodendrocyte precursor cells, OPC)间的通讯对前额叶皮质功能成熟的关键作用。研究人员发现，特异性破坏小鼠OPC的GABA能突触信号，会导致成年后parvalbumin(PV)阳性中间神经元的髓鞘形成异常，进而损害前额叶低频γ振荡和恐惧消退学习能力。这一发现不仅揭示了神经元-胶质细胞互作的新机制，也为理解神经发育障碍的病因提供了重要线索。

研究团队主要运用了条件性基因敲除技术、在体电生理记录、免疫荧光染色与三维形态重建、化学遗传学调控以及行为学分析等多种先进方法。其中，通过NG2-cre^ERT2;γ2^f/f转基因小鼠模型，实现了对OPC特异性GABA^A受体γ2亚基的时空特异性敲除；采用在体多通道记录技术监测自由活动小鼠前额叶infralimbic(IL)区的局部场电位；通过免疫荧光三重标记（PV、MBP、SMI-312）和Simple Neurite Tracer软件重构，精确量化PV阳性轴突的髓鞘节段长度；利用化学遗传学（DREADD）技术特异性调控PV中间神经元活性；并通过恐惧条件化范式系统评估学习记忆功能。

早期GABA能OPC突触破坏损害恐惧消退

研究人员通过早期 postnatal（P3-P5）注射4-羟基他莫昔芬(4-OHT)，特异性敲除OPC的GABA_A受体γ2亚基（γ2^f/f小鼠）。行为学实验显示，成年γ2^f/f小鼠在恐惧条件化测试中，对条件性声音刺激的消退学习显著受损，而对环境背景的恐惧消退则保持正常。这种缺陷具有时间特异性，成年期诱导γ2敲除不影响行为，表明OPC的GABA能信号仅在早期发育阶段发挥关键作用。

成年mPFC兴奋/抑制失衡

电生理记录发现，γ2^f/f小鼠mPFC的IL区第2/3层锥体神经元表现出抑制性突触后电流(eIPSC)振幅降低，兴奋/抑制(E/I)比率升高，而杏仁核和海马区未见类似改变。与此一致，针对杏仁核和海马的功能测试（高架十字迷宫和新物体识别）也显示正常，表明mPFC是早期OPC信号破坏的主要受影响脑区。

PV中间神经元髓鞘形成异常

通过高分辨率三维成像分析PV阳性轴突的髓鞘节段，发现γ2^f/f小鼠PV阳性轴突的髓鞘节段长度显著增加，而非PV阳性轴突无此变化。总体髓鞘密度、少突胶质细胞谱系细胞数量及中间神经元分布均正常，表明缺陷特异性地影响PV中间神经元的髓鞘模式。

干预措施无法逆转缺陷

研究人员尝试了两种补救策略：通过化学遗传学技术增强成年期PV中间神经元活性，或通过脑室灌注fractalkine(FKN)促进髓鞘形成。尽管FKN处理增加了总体髓鞘密度，但均未能纠正PV中间神经元的髓鞘节段长度异常，也无法改善恐惧消退缺陷，表明早期发育阶段的损害具有不可逆性。

恐惧消退中的γ振荡异常

在体记录显示，γ2^f/f小鼠在恐惧消退提取阶段mPFC的低频γ振荡(30-45 Hz)功率显著降低，而高频γ振荡(55-90 Hz)和θ振荡无显著变化。这种γ振荡缺陷在开放场探索任务中未出现，表明其与认知任务特异性相关。进一步分析发现，低频γ功率降低主要出现在消退过程的早、中期阶段，与行为缺陷的时间进程一致。

本研究系统阐明了早期 postnatal 阶段中间神经元-OPC通讯通过调控PV中间神经元髓鞘形成，进而影响前额叶皮质网络功能与认知行为的完整机制。特别值得注意的是，这种影响具有细胞类型特异性、脑区特异性和频率特异性——仅针对PV中间神经元、主要影响mPFC的IL区、选择性损害低频γ振荡。研究结果揭示了发育早期一个关键的时间窗口，其间神经元-胶质细胞的相互作用对脑功能成熟产生持久影响。

这一发现对理解神经精神疾病的发病机制具有重要意义。许多疾病如精神分裂症、自闭症谱系障碍等，都涉及PV中间神经元功能异常、E/I平衡失调和γ振荡紊乱。本研究提示，这些异常可能源于早期发育阶段的髓鞘形成缺陷，为相关疾病的病因学提供了新视角。此外，研究结果还指出，针对髓鞘的干预措施可能需要更早实施，因为某些发育关键期过后形成的缺陷可能难以逆转。

该研究首次将神经元-胶质细胞互作、特定神经元类型的髓鞘化模式、γ振荡和认知功能有机联系起来，深化了对大脑高级功能形成机制的认识。未来研究可进一步探索PV中间神经元髓鞘化如何精确调控网络动力学，以及这些机制在病理条件下的变化，为开发新的治疗策略提供理论基础。