β2肾上腺素能信号通过促进病毒清除和气道保护控制新生儿呼吸道合胞病毒感染

《Nature Communications》：β2-adrenergic signaling controls neonatal respiratory syncytial virus infection by promoting viral clearance and airway protection

新生儿呼吸道合胞病毒（RSV）感染是婴幼儿住院的主要原因，但现有治疗手段有限。本研究揭示交感神经元通过释放去甲肾上腺素激活β2肾上腺素能受体（β2-AR）信号通路，在新生儿RSV感染中发挥关键保护作用。研究人员发现β2激动剂治疗可增强病毒清除、减轻免疫病理损伤、维持内皮屏障功能和减少黏液分泌，为RSV治疗提供了新策略。

　　

呼吸道合胞病毒（RSV）是导致5岁以下儿童支气管炎和肺炎的主要原因，每年在全球造成大量婴幼儿住院和死亡。尽管已有单克隆抗体预防和母体疫苗等干预措施，但这些方法仅能提供短期保护，且无法完全预防再次感染。因此，深入理解RSV感染的发病机制并开发新的治疗策略迫在眉睫。

值得注意的是，肺部和气道富含交感神经支配，这些神经元在稳态和损伤情况下会分泌去甲肾上腺素（NA），通过β-肾上腺素能受体（β-AR）作用于免疫和非免疫细胞。然而，在生命早期感染中，NA-β-AR信号轴是否调节抗病毒免疫仍不清楚。发表在《Nature Communications》的这项研究填补了这一空白。

为了回答这一问题，研究人员建立了新生C57BL/6J小鼠（出生后第7天，P7）的RSV感染模型。通过遗传学和药理学方法，他们系统性地研究了β₂-AR信号在RSV感染中的作用机制。

研究团队运用了多种关键技术方法：建立了新生小鼠RSV感染模型并进行疾病严重程度评估；通过组织病理学分析（H&E和PAS染色）评估肺损伤和黏液分泌；利用流式细胞术分析免疫细胞亚群；采用实时定量PCR和空斑试验检测病毒载量；通过免疫荧光染色观察神经-内皮细胞空间关系；使用体外骨髓来源巨噬细胞培养模型研究信号通路机制。

局部给予β₂肾上腺素能受体激动剂可减轻新生儿RSV感染引起的疾病严重程度

研究人员首先建立了新生小鼠RSV感染模型，并在感染后第2天和第5天给予β₂激动剂阿布特罗治疗。结果显示，阿布特罗治疗显著改善了RSV感染新生小鼠的体重增长，减轻了疾病严重程度。组织学分析表明，阿布特罗治疗减少了肺部细胞浸润、气道塌陷和红细胞积聚，显著改善了肺病理损伤。

β₂激动剂治疗可抑制新生儿RSV感染引起的肺部炎症和黏液产生

在分子水平上，阿布特罗治疗显著降低了RSV感染肺中Il6、Cxcl1和Il1b等促炎细胞因子的mRNA和蛋白水平。体外实验证明，β₂-AR而非β₁-AR信号可抑制巨噬细胞产生TNF-α和CXCL-1，同时促进抗炎细胞因子IL-10的产生。更重要的是，阿布特罗治疗显著减少了RSV诱导的杯状细胞增生和黏液分泌，降低了Muc5ac和Gob5基因的表达水平。

局部β₂激动剂治疗在新生儿RSV感染期间可限制内皮屏障破坏

研究发现β₂激动剂治疗可降低支气管肺泡灌洗液中的总蛋白和红细胞数量，增加紧密连接蛋白的表达，表明其具有保护内皮屏障功能的作用。免疫荧光染色显示，交感神经元与肺内皮细胞在空间上紧密相邻，为神经-内皮信号传导提供了形态学基础。

β₂肾上腺素能信号缺失会加重RSV诱导的新生儿疾病严重程度和肺部病理损伤

与激动剂治疗效果相反，β₂-AR缺陷（Adrb2^-/-）小鼠在RSV感染后表现出更严重的体重减轻和肺病理损伤。同样，使用6-羟基多巴胺（6-OHDA）化学性交感神经切除术去除交感神经元也加重了RSV感染的疾病严重程度。

β₂肾上腺素能信号可增加单核细胞募集并调节RSV感染期间间质巨噬细胞的丰度

免疫细胞分析显示，阿布特罗治疗增加了支气管肺泡灌洗液和全肺中间质巨噬细胞和单核细胞的数量，但不影响RSV特异性CD8⁺T细胞反应。

β₂肾上腺素能信号通路通过干扰素-λ产生增强新生儿RSV感染期间的病毒清除

机制上，阿布特罗治疗显著降低了肺中RSV N和L基因的拷贝数和空斑形成单位，增强了病毒清除。这种抗病毒作用与干扰素-λ（IFN-λ）产生增加相关，而β₂-AR缺陷或交感神经切除则减少了IFN-λ表达。外源性IFN-λ2治疗可模拟β₂激动剂的抗病毒效果。

研究结论表明，交感神经元和β₂-AR信号通过多重机制保护新生儿免受RSV感染：促进病毒清除（通过增强IFN-λ产生和巨噬细胞吞噬功能）、减轻免疫病理损伤（通过抑制促炎细胞因子产生）、维持内皮屏障完整性以及减少黏液分泌。这些发现不仅揭示了神经系统在抗病毒免疫中的新作用，也为临床上使用β₂激动剂治疗RSV感染提供了理论依据。

尽管临床研究对β₂激动剂治疗RSV感染的效果存在争议，但本研究提示给药时机、剂量和途径可能是关键因素。早期局部给药可能更有效地发挥其抗病毒和保护作用。这项研究为开发针对RSV感染的新治疗策略提供了重要见解，特别是对于易感的新生儿和婴幼儿群体。