靶向丝氨酸-核苷酸代谢轴：葡萄糖碳重编程增强胶质母细胞瘤治疗敏感性

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Repartitioning brain glucose: serine–nucleotide dependency sensitizes glioblastoma therapy

【编辑推荐】为破解胶质母细胞瘤（GBM）治疗耐药难题，Scott团队通过患者术中13C-葡萄糖示踪发现GBM将葡萄糖碳流向核苷酸/NAD(H)合成而非神经递质代谢。研究揭示GBM依赖外源丝氨酸，饮食丝氨酸/甘氨酸限制可重塑碳流向、抑制核苷酸合成，并显著增强放化疗敏感性，为靶向代谢异质性提供新策略。

　　

在大脑这个精密运转的复杂系统中，葡萄糖如同维持神经活动的重要能源货币。然而，当最具侵袭性的原发性脑肿瘤——胶质母细胞瘤（GBM）出现时，葡萄糖的代谢命运会发生惊人逆转。尽管最大范围安全切除联合标准Stupp放化疗方案，GBM患者中位生存期仍不足15个月，传统针对葡萄糖摄取的"饥饿疗法"因可能损伤正常脑组织而陷入瓶颈。问题的核心在于：我们始终不清楚进入肿瘤细胞的葡萄糖分子究竟流向何处？

近期发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究通过突破性的体内代谢示踪技术，绘制了GBM与正常皮层组织处理葡萄糖的差异图谱。Scott等人发现，虽然两者摄取葡萄糖的能力相当，但GBM巧妙地将葡萄糖碳流重新分配至核苷酸和NAD⁺/NADH的生物合成，而非像正常皮层那样用于三羧酸循环（TCA cycle）和神经递质生产。这种重编程使得肿瘤获得快速增殖和抵抗治疗所需的"生物合成货币"。更关键的是，研究揭示GBM高度依赖微环境中的丝氨酸，通过饮食干预限制丝氨酸/甘氨酸摄入，可迫使肿瘤细胞改变代谢途径，从而显著增强放化疗效果。

关键技术方法

研究团队通过术中给患者输注[U-¹³C]葡萄糖，并利用颅内患者来源异种移植（PDX）模型，结合液相色谱-质谱（LC-MS）和基质辅助激光解吸电离（MALDI）空间质谱进行代谢物标记分析。构建基于常微分方程的代谢通量分析（MFA）模型量化代谢通路活性，并通过¹⁵N-谷氨酰胺和¹⁵N₄-肌苷示踪验证核苷酸合成途径。动态非稳态框架首次实现了放疗后颅内嘌呤合成通量的实时监测。

GBM重塑葡萄糖代谢命运

通过同位素示踪发现，正常皮层组织中葡萄糖碳主要标记TCA循环中间体和神经递质（谷氨酸、GABA、天冬氨酸和谷氨酰胺），而GBM则呈现相反模式：TCA循环和神经递质标记减少，嘌呤、嘧啶和NAD⁺/NADH标记显著增加。空间质谱分析进一步证实GBM中神经传递转录本下调，而核苷酸合成相关通路活跃。代谢通量分析揭示GBM特异性增强从IMP到GMP的从头合成通量，且尿苷补救合成在嘧啶合成中占主导地位。

丝氨酸作为治疗应答的关键调节因子

在颅脑放疗后约1小时内，GBM瞬时上调从头IMP合成并导向GMP生产，这与DNA修复需求一致，而皮层基本无变化。¹⁵N示踪首次证实放疗后GBM中嘌呤合成动态变化。值得注意的是，GBM优先利用外源丝氨酸（在所有模型中¹³C₃-丝氨酸摄取均高于皮层），而皮层主要通过从头合成获得丝氨酸。这种差异使丝氨酸可用性成为调节治疗敏感性的关键杠杆。

丝氨酸/甘氨酸限制的代谢重构与治疗增敏

在丝氨酸/甘氨酸缺乏条件下，GBM代谢从磷酸戊糖途径（PPP）转向丝氨酸合成途径（SSP），后者独特地提供一碳单元、氨基酸和S-腺苷甲硫氨酸，连接丝氨酸代谢与氧化还原平衡、甲基化和蛋白质合成。体内实验表明，无丝氨酸/甘氨酸（-SG）饮食降低循环丝氨酸水平，重塑肿瘤代谢组：高丝氨酸摄取/低合成特征的肿瘤显著缩小，生存期延长。机制上，-SG饮食使GBM增加来自[U-¹³C]葡萄糖的m+3丝氨酸，减少葡萄糖来源的核苷酸标记，直接证实碳重编程假说。

丝氨酸代谢异质性与肿瘤微环境

研究指出丝氨酸处理具有高度异质性：部分GBM偏好摄取而非合成，且丝氨酸可用性受星形胶质细胞、基质细胞、小胶质细胞和肿瘤相关巨噬细胞等非恶性细胞调节。这些细胞可能上调SSP并向肿瘤细胞输出丝氨酸或一碳单元，形成细胞间代谢交叉对话，缓冲全身丝氨酸/甘氨酸限制对瘤内丝氨酸池的影响。致癌基因型和微环境细胞类型的共同作用决定了肿瘤对干预措施的应答差异。

这项研究通过体内葡萄糖命运图谱，揭示了GBM中丝氨酸-核苷酸代谢依赖的全新靶点，提出在不全局阻断葡萄糖摄取的前提下，通过生物标志物引导的丝氨酸/甘氨酸限制策略，联合基因毒性治疗，可特异性抑制肿瘤DNA修复能力并增强治疗敏感性。该发现不仅为GBM代谢治疗提供新方向，更开创了靶向肿瘤特异性代谢重编程而不损伤正常脑功能的新范式，对实现精准代谢干预具有重要临床意义。