AQP5：小鼠和人类肿瘤中的一种功能性胃癌干细胞标记物

《SCIENCE》：AQP5: A functional gastric cancer stem cell marker in mouse and human tumors

胃癌干细胞表面标记物AQP5的功能研究揭示其在肿瘤发生发展中的关键作用，通过建立多种模型证实AQP5阳性细胞具有维持肿瘤复发和转移能力，并调控WNT/PI3K/MAPK信号通路促进增殖和侵袭。

　　

编辑总结

研究表明，肿瘤驻留干细胞可能促进癌症进展和长期复发，但其在胃癌中的身份和功能仍不清楚。Lim等人报告称，在源自远端幽门部的小鼠和人类肿瘤中，表面标记物AQP5在胃癌干细胞中富集。AQP5⁺干细胞在移植后能够重新建立肿瘤，并生成长寿命的类器官培养物。在实验模型系统中，选择性消除AQP5与肿瘤消退相关。在几种胃癌实验模型中，AQP5在干细胞上的表达调节了WNT、PI3K和MAPK信号通路，并增强了肿瘤增殖。——Priscilla N. Kelly

结构化摘要

引言

癌症干细胞（CSCs）是一类具有自我更新能力的细胞，能够生成分化的肿瘤组织并维持癌症的长期存在。这些特性使CSCs能够推动癌症的持续进展以及在癌症治疗后的复发。定义和选择性消除CSC群体具有潜在的治疗意义。已经在血液、大脑和结肠等多种癌症中发现了CSCs，但在胃癌中对其身份的深入研究和验证至今仍未能实现，因此无法探讨CSCs在此类癌症中的作用。

研究背景

尽管CSCs在生物学和治疗方面具有重要意义，但在胃癌中鉴定可靠的CSC表面标记物仍面临几个主要障碍：(i) 许多CSC标记物在多种细胞和组织类型中均有表达，这限制了它们用于分离这些细胞群体的实用性；(ii) 大多数标记物的验证不足，依赖于标记物之间的关联而非能够直接检测干细胞潜能的功能性检测方法；(iii) 许多模型在再现人类癌症的分子和形态特征方面存在局限性。因此，需要开发一种统一的策略来鉴定可能具有治疗用途的胃癌CSC标记物。

结果

我们开发了从小鼠和人类幽门肿瘤组织（包括转移性肿瘤样本）中分离AQP5阳性（AQP5⁺）CSCs的方法。转录组分析显示，AQP5⁺肿瘤细胞富含表达与干细胞活性相关基因的上皮细胞亚群。通过多种功能性检测证实了CSC的潜能，证明小鼠和人类的AQP5⁺细胞能够建立长寿命的类器官培养物，并在移植到小鼠体内后重新形成侵袭性肿瘤，而AQP5^?细胞则无法做到这一点。与这些发现一致，靶向消除AQP5⁺细胞可以阻止肿瘤形成并促使已建立的肿瘤消退，通过重复消除策略可以克服肿瘤的塑性。从功能角度来看，我们发现AQP5在这些胃癌CSCs中的表达通过WNT、PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路促进了癌细胞的增殖和侵袭，这突显了我们发现的广泛意义。

结论

我们鉴定出一种胃癌CSC的表面标记物，该标记物在驱动癌症进展和转移过程中也具有功能性作用。与先前提出的标记物不同，AQP5在小鼠和人类胃癌细胞中均能显著富集CSCs，并促进关键的癌症特征。这些发现为研究CSC在肿瘤塑性、复发和治疗药物耐药性等不同背景下的作用提供了可能性，可能有助于针对AQP5⁺胃癌CSCs开发靶向疗法。

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AQP5是小鼠和人类胃癌干细胞的功能性标记物。

我们建立了多种体外和体内的胃癌模型。这些模型产生的肿瘤具有异质性，其中包含可选择性分离的AQP5⁺细胞亚群。多种检测方法证实了AQP5⁺细胞的CSC潜能。此外，通过构建AQP5敲除（KO）和过表达（OE）细胞，我们发现了AQP5在癌细胞增殖、侵袭和远处转移中的功能性作用。FACS（荧光激活细胞分选）技术也被用于研究。

摘要

癌症干细胞（CSCs）是一类能够持续促进肿瘤生长的自我更新细胞群体。在胃癌中，CSC群体的身份尚不明确。在这项研究中，我们发现了一种由水通道蛋白AQP5标记的胃癌CSC群体，这种蛋白存在于人类和小鼠的幽门肿瘤中。利用多种类器官和小鼠模型，我们发现AQP5⁺ CSCs在癌症的起始和维持过程中起着关键作用，并证明AQP5的表达还能直接促进肿瘤的生长和侵袭，这种作用依赖于WNT、PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路。除了原发性癌症外，AQP5在转移性肿瘤中也能进一步富集特定的CSC群体。综上所述，我们的发现支持了胃癌CSC模型，这可能为针对CSCs的治疗策略提供依据。