胎盘功能不全所致胎儿生长受限对绵羊胎儿心脏转录组的调控机制研究

《Journal of Animal Science》：9?Impact of placental insufficiency-induced growth restriction on the fetal sheep heart transcriptome

本研究针对胎儿生长受限（FGR）伴随胎盘功能不全严重影响心脏发育的问题，通过对FGR绵羊胎儿左右心室进行RNA-seq转录组分析，发现HIF-1信号通路和血管生成过程上调，而细胞分裂、胰岛素信号、TCA循环等生长代谢相关通路显著下调，揭示了FGR心脏发育不良的分子机制，为干预FGR相关心脏疾病提供了重要理论基础。

　　

在围产期医学领域，胎儿生长受限（Fetal Growth Restriction, FGR）是一个严峻的临床挑战，常常与胎盘功能不全（placental insufficiency）相伴发生。当胎盘无法有效输送足够的氧气和营养物质给胎儿时，不仅会导致胎儿体重偏轻，更会深刻影响多个器官系统的发育，其中心脏作为胚胎早期就开始搏动的重要器官，尤其容易受到损伤。既往临床观察发现，FGR的新生儿和成人期个体发生心血管疾病的风险显著增高，这提示胎儿时期的心脏发育不良可能为远期健康埋下隐患。然而，科学家们对于FGR究竟如何从分子层面改变心脏的结构与功能，其背后的具体通路和机制仍知之甚少。

为了解决这一科学问题，由Maria B. Rabaglino、Jane Stremming、Stephanie R. Wesolowski、Paul J. Rozance、Laura D. Brown和Eileen I. Chang组成的研究团队，利用胎儿绵羊这一在生理上与人类妊娠高度相似的动物模型，开展了一项深入的探索。他们的研究成果发表在《Journal of Animal Science》上，为我们理解FGR心脏病理生理学提供了宝贵的转录组学证据。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：研究以胎羊为模型，在妊娠0.9期（相当于妊娠晚期）采集了胎儿生长受限（FGR）组和正常生长对照（CON）组（每组n=14）胎羊的左心室（LV）和右心室（RV）组织样本。通过对这些冷冻组织进行RNA提取和高通量RNA测序（RNA-seq），结合生物信息学分析，鉴定差异表达基因，并进一步进行基因富集分析（包括生物学过程和KEGG通路分析），以揭示FGR心脏中失调的分子通路。

结果

1. 差异表达基因谱

通过比较FGR与CON组胎羊左右心室的转录组，研究人员发现了广泛的基因表达改变。当合并分析左右心室数据时，共鉴定出2386个上调基因和2112个下调基因。这一结果清晰地表明，FGR在心脏中引发了大规模的转录重编程。

2. 上调的通路与生物学过程

分析显示，FGR胎儿心脏中最为显著上调的是缺氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路。与此一致，与血管生成（angiogenic processes）相关的基因集也显著富集。这提示胎儿心脏可能感知到了由于胎盘功能不全导致的相对缺氧状态，从而激活了HIF-1这一关键的缺氧应答通路，并试图通过促进血管生长来改善氧气供应。

3. 下调的通路与生物学过程

与上调通路形成鲜明对比的是，一系列与生长和能量代谢密切相关的生物学过程在FGR心脏中受到显著抑制。这些过程包括：细胞分裂、细胞周期进程、蛋白质磷酸化（一种重要的信号转导和调控机制）、胰岛素信号通路、类固醇生物合成、三羧酸循环（TCA cycle，即细胞有氧代谢的核心环节）以及脂质代谢。这些通路的普遍下调，共同指向了细胞增殖活性和能量产生能力的降低。

结论与讨论

本研究通过系统的转录组学分析，揭示了FGR胎儿心脏中存在的分子通路失衡。一方面，心脏通过上调HIF-1信号和血管生成通路来适应性应对可能的缺氧环境；另一方面，则不得不“牺牲”掉那些耗能巨大的生长和代谢活动，包括细胞增殖、蛋白质合成和氧化代谢等。这种分子层面的重编程，完美地解释了研究团队此前在形态和功能上的发现：FGR胎羊心脏的心肌细胞总数更少、体积更小、成熟度更低，并且心室线粒体呼吸功能减弱。换句话说，心脏为了在营养和氧气受限的恶劣环境中生存，主动抑制了自身的生长，从而导致其结构和功能发育不全。

这项研究的意义在于，它首次在整体动物水平上全面描绘了FGR对胎儿心脏转录组的影响，将宏观的表型与微观的分子改变紧密联系起来。所识别出的关键通路，如HIF-1信号通路、胰岛素信号通路和TCA循环等，不仅深化了我们对FGR心脏发育疾病机制的认识，也为未来开发针对性的早期干预策略（例如，靶向调控特定通路以改善FGR胎儿的心脏发育）提供了潜在的分子靶点。理解胎儿心脏如何在逆境中调整其发育程序，是迈向有效预防和治疗FGR相关心血管并发症的关键一步。